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2024 WCLC 中国之声|脑脊液的蛋白质组学分析揭示EGFR突变型NSCLC中软脑膜转移的独特分子模式

08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC官网

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。

近日，WCLC官网已披露部分摘要。其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，在国际盛会唱响中国好声音。广东省人民医院郑媚美专家团队发表了一项"脑脊液（CSF）的蛋白质组学分析揭示了EGFR突变型NSCLC中软脑膜转移的独特分子模式"研究，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

专家简介

郑媚美

广东省肺癌研究所广东省人民医院
硕博及博士后期间师从吴一龙教授，专注于肺癌中枢神经系统转移临床转化研究，主要关注液体活检、治疗相关生物标志物、脑膜转移分子机制等。近5年来，以第一或共同第一作者在Journal of Thoracic Oncology、Journal of Hematology and Oncology、JAMA Network Open、Cell reports等发表文章；总影响因子152 分，总被引次数138 次；主持国家自然科学青年基金、中国博士后科学基金面上项目、广东省自然科学基金、CTONG肺癌研究基金。在世界肺癌大会、日本肿瘤学大会等做口头汇报，并获得Young Investigator Award、International Mentorship Award、Developing Nation Award等。2022年获得第二届人民好医生金山茶花（肺癌领域）优秀典范专家荣誉。2024年入选IASLC Academy。

采访视频

Title：Proteogenomic Analysis of CSF Reveals Distinct Molecular Patterns of Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC

标题：脑脊液（CSF）的蛋白质组学分析揭示了EGFR突变型NSCLC中软脑膜转移的独特分子模式

摘要号：MA07.08

背景

EGFR突变的晚期NSCLC中，脑膜转移（LM）越来越常见，由于治疗选择有限，导致预后不良。既往研究表明脑脊液（CSF）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测提示预后不良。然而，尚缺乏对LM的分子表型更深入的了解，阻碍了潜在治疗靶点的探索。

方法

使用数据独立采集和ctDNA下一代测序，对120名晚期EGFR突变NSCLC患者的135份脑脊液样本进行了特征分析，这些患者有软脑膜转移（LM，n=69）、脑转移（BM，n=43）或非LM/BM（n=8）。 135个样本中有蛋白质组数据，86个样本中有基因组数据。我们建立了LM的小鼠模型：通过注射到小脑延髓池中来迭代体内选择适应软脑膜的癌细胞；然后识别血液播散后的软脑膜转移细胞。应用ELISA、qPCR和WB检测蛋白表达。

结果

为了探索代表侵袭性癌症表型的CSF ctDNA检测的蛋白质组学相关性，我们比较了阳性和阴性CSF ctDNA之间的蛋白质组学谱。我们发现ctDNA阳性CSF中MUC 1、SUSD 2、RNPEP、SETPB、PDCD 6 IP、AMY 2B等基因和基因组（细胞周期、代谢和炎症反应）表达显著上调。然后，我们使用定量蛋白质组学数据进一步研究了分子模式。M组的CSF与BM组或非LM/BM组有明显区别：LM组中检测到的蛋白质数量显著较高; LM的上调蛋白质分为5个功能类别：血脑屏障破坏、肿瘤生长和迁移增加、内吞作用和免疫反应失调。与BM和非LM/BM组相比，蛋白质的差异表达被选为LM特异性的，并强调了LM中的分子异质性：我们使用LM特异性蛋白质组学将LM分为两种亚型，每种亚型与不同的临床特征和生存结局相关。亚型Ⅰ的特征是细胞外基质破坏和内吞作用增加，与总生存期显著缩短相关。Ⅰ型患者脑脊液细胞学阳性率高，同时脑脊液ctDNA检测TP53突变率高。通过整合两个更多案例中LM前后的比较，我们发现了18个与LM相关的蛋白质，其高表达构成了LM特有的标志。其中，多聚免疫球蛋白受体（pIgR）表达增加可能与LM发生的更高倾向相关，这一点得到了非小细胞肺癌和LM患者CSF单细胞RNA测序和细胞系批量RNA测序的外部数据集的证实; pIgR的高表达也表明预后不良。 ELISA检测表明，在30例患者的队列中，来自LM的CSF中的pIgR表达升高。 PIgR在软脑膜转移模型中上调。从机制上讲，我们发现pIgR增强了癌细胞的干性，以维持软脑膜空间内的癌症生长。

结论

我们将基因组变异与蛋白质组学联系起来，一致地揭示了更具侵袭性的癌症表型。更重要的是，我们揭示了LM的蛋白质组分层，这为这种致命并发症的潜在生物学提供了见解，并提示了治疗靶点的机会。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY