近日，《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）[1]》（后文简称“《共识》”）已由《中国肺癌杂志》正式出版，新版《共识》由中国CSCO非小细胞肺癌专家委员会结合国内外文献并结合专家自身临床经验，基于2023版《共识》更新而来，将为国内EGFR ex20ins突变阳性非小细胞肺癌的规范化诊疗提供重要指导。本文特邀《共识》通信作者、上海市东方医院周彩存教授解读《共识》内容。
EGFR ex20ins是第三大EGFR突变，临床亟需引起更高重视
专家共识1：EGFR ex20ins是第三大EGFR突变，在我国，占EGFR突变NSCLC患者的2%-5%，异质性强，常规EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗无效，患者预后差，临床需引起重视。
EGFR是我国NSCLC患者最常见的驱动基因，占比约为50%[2]，其中多数为EGFR敏感突变：19del和21L858R。ex20ins是EGFR中第三常见的突变形式[3,4]，约占EGFR突变NSCLC患者的2%-5%[5-9]。
迄今为止，已有超过100种EGFR ex20ins亚型被报道。EGFR ex20ins作为一种难治靶点，具有强异质性。由于EGFR ex20ins会诱导EGFR的α-C-螺旋和P-Loop转移至药物结合口袋，形成明显的空间位阻，导致药物结合口袋缩小，因此传统的EGFR-TKI与其结合会受到影响，导致疗效不佳[10]。而由于EGFR ex20ins构象与野生型EGFR接近，与三磷酸腺苷（ATP）具有类似的亲和力，给成药带来更大挑战[11]。美国癌症电子病历数据库Flatiron Health截至2020年5月数据显示[12]：对比常见的EGFR突变NSCLC患者，EGFR ex20ins NSCLC患者的真实世界无进展生存期（real world progression-free survival, rwPFS）仅为2.9个月（vs 10.5个月，P<0.0001），真实世界总生存期（real world overall survival, rwOS）为16.2个月（vs 25.5个月，P<0.0001），患者总体预后较差，亟需在临床中引起重视。
EGFR ex20ins检测已经临床可及，可采用PCR和NGS进行检测
专家共识2：EGFR ex20ins可采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）和二代测序（next generation sequencing, NGS）进行检测。检测样本优选组织样本；组织样本不可及时，可选择液体样本；PCR检测结果为全阴性的患者，可使用NGS进行复测。
当前针对EGFR可用检测手段包括PCR和NGS，其中，传统PCR检测对于EGFR ex20ins有较高的漏检率，无法覆盖所有突变位点[13]，可以使用检测能力更强的多重PCR。NGS虽然可以全面覆盖NSCLC EGFR ex20ins的不同亚型，敏感性及特异性更优，临床实用价值更高，但相应的检测成本也更高[14]。未来，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测有望成为EGFR ex20ins诊断和疗效监测的补充手段，在无法获取合格的组织或细胞学样本的情况下，可以考虑包括血浆在内的液体标本。
《共识》推荐规范化治疗方案，自主研发新药为患者带来希望
专家共识3：国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC的靶向药物获批，建议参考无驱动基因晚期NSCLC的一线治疗。埃万妥单抗（Amivantamab）联合化疗已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC，国内尚未获批。对于无法耐受或拒绝化疗或体力状况（performance status, PS）评分较差等患者，一线可选择舒沃替尼（Sunvozertinib）。
针对EGFR ex20ins的局晚期或转移性NSCLC的一线治疗，目前国内尚未批准靶向治疗药物，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》推荐参考无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗[15]。
美国FDA于2024年3月批准了全人源EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体埃万妥单抗联合含铂化疗用于一线治疗EGFR ex20ins NSCLC成人患者。此次批准基于PAPILLON研究 [16]，这是一项国际多中心、随机对照、III期研究，研究共纳入初治EGFR ex20ins NSCLC患者308例（埃万妥单抗联合化疗组n=153，化疗组n=155），截止2023年5月3日，经过中位14.9个月的随访，埃万妥单抗联合化疗组中位无进展生存期（PFS）达到11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.4, 95%CI: 0.30-0.53, P<0.0001），降低了患者疾病进展或死亡风险达60%，且在各亚组中保持一致，两组的18个月PFS率分别为31%和3%。埃万妥单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为73%，化疗组则位47%（RR=1.5；95%CI：1.32-1.68；P<0.0001）。安全性方面，埃万妥单抗联合化疗组的≥3级不良事件（AEs）发生率为75%，严重AEs（SAEs）发生率为37%，AE导致死亡的发生率为5%，11%的患者因AEs停用埃万妥单抗。截止2024年7月，埃万妥单抗尚未在我国获批，在2024 CSCO指南中，将埃万妥单抗联合含铂双药化疗方案作为一线治疗的III级推荐。
此外，作为国内自主研发的首款靶向EGFR ex20ins的高选择性、不可逆的EGFR-TKI，舒沃替尼（Sunvozertinib, DZD9008）也在一线治疗中有所探索。在WU-KONG 1（NCT03974022）和WU-KONG 15（NCT05559645）研究的汇总分析中[17]，截至2023年9月15日，舒沃替尼一线单药治疗的ORR达到78.6%，所有患者中均观察到肿瘤缩小，其中RP2D剂量组（300 mg）的中位PFS达到12.4个月。安全性和既往报道一致，最常见的≥3级治疗期间不良反应（TEAEs）包括磷酸肌酸激酶（CPK）升高、腹泻和脂肪酶升高，大多数AEs为1-2级，临床可管理可恢复。显示了将舒沃替尼作为EGFR ex20ins NSCLC一线治疗的潜力。
专家共识4：EGFR ex20ins局部晚期或转移性NSCLC患者二线治疗，优先推荐靶向治疗药物舒沃替尼。
舒沃替尼于2023年8月正式获批，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。作为目前中国唯一获批EGFR ex20ins的靶向药物，舒沃替尼填补了EGFR ex20ins治疗的临床空白。
舒沃替尼的获批主要基于一项II期、单臂、多中心WU-KONG 6（CTR20211009）研究[18]，研究总计纳入了97例既往含铂化疗经治的EGFR ex20ins NSCLC患者。截止2022年10月17日的数据分析结果，接受推荐剂量（300mg qd）治疗的患者，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR为61%。91%的患者肿瘤体积缩小，疾病控制率（DCR）为88%。对于基线伴有稳定脑转移的患者，ORR为48%。无论患者年龄、性别、吸烟史、EGFR ex20ins亚型以及既往治疗史如何，各亚组中均能观察到舒沃替尼的治疗反应。安全性方面，最常见的≥3级TRAEs包括血清CPK升高（17%）、腹泻（8%）和贫血（6%）。舒沃替尼显示出与其他EGFR-TKIs相似的安全性。同样基于该研究，2024版CSCO指南将舒沃替尼作为经治的EGFR ex20ins NSCLC患者治疗的唯一“I级推荐”方案。
综合专家共识3与专家共识4，对于EGFR ex20ins 晚期NSCLC 患者，可参考下图治疗路径：
图1. EGFR ex20ins 局晚期或转移性NSCLC治疗路径
a.舒沃替尼推荐剂量为300 mg每日一次，每天同一时间服用，空腹或餐后服用均可
科学管理治疗相关不良反应，保障患者长期获益
专家共识5：目前EGFR ex20ins NSCLC新型靶向药物研发主要是小分子EGFR-TKIs类药物和大分子抗体类药物。舒沃替尼AEs谱与传统EGFR-TKIs总体相似，需要关注EGFR通路常见AEs。埃万妥单抗联合化疗，除EGFR通路常见AEs外，还需注意MET通路的常见AEs和血液学毒性。推荐应重视EGFR ex20ins NSCLC患者AEs管理，早发现、早治疗。
目前针对EGFR ex20ins NSCLC的新型靶向药物，研发方向主要集中于大分子抗体类和小分子TKI类，二者的不良反应谱存在一定差异。
小分子TKI类的代表为舒沃替尼。舒沃替尼的安全性汇集[19]，总计纳入300例接受舒沃替尼治疗的NSCLC患者，其中最常见的AEs（≥20%）包括皮疹、腹泻、血CPK升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。其不良反应与已知的EGFR-TKIs相似，需要关注EGFR通路常见不良反应。整体不良反应多为轻症，可控可管理。
大分子抗体类的代表为埃万妥单抗。在埃万妥单抗联合含铂化疗的PAPILLON研究中[16]，联合治疗组最常见的AEs（≥20%）包括中性粒细胞减少、甲沟炎、皮疹、贫血、输液反应、低蛋白血症、便秘、白细胞减少、恶心、血小板减少、食欲减退、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、痤疮样皮炎、外周性水肿、口腔黏膜炎、新冠肺炎、腹泻、低血钾、呕吐和乏力。其不良反应除了EGFR通路常见不良反应外，需注意MET通路的常见不良反应，诸如低蛋白血症、外周性水肿等。埃万妥单抗联合化疗，还需关注其血液学毒性和输注反应。
总体看来，EGFR-TKI类药物可以应参考国内《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》和药品说明书对AEs进行管理。新型靶向药物，包括新型抗体类药物的使用需要更多临床关注。做好患者的教育工作，及时发现AEs并进行干预，保障患者接受治疗的安全性。
专家共识6：目前有多个针对EGFR ex20ins治疗的靶向药物正在临床研究中，可建议患者积极参与临床研究。
此外，目前国内外均有多种针对EGFR ex20ins的药物/新型化合物处于临床研究阶段。舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的国际多中心、III期临床研究WU-KONG 28目前也在进行中，其结果将为舒沃替尼的一线应用提供关键证据。随着各种临床研究的推进，未来EGFR ex20ins NSCLC患者将有望迎来更多治疗方案。
[1] EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）
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