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EGFR 20周年：20大最有影响力研究排名（6-10）

2024年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年是发现EGFR突变的20周年，期间出现了许多关键性的临床研究，推动了这个领域的快速发展，改变了EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的诊疗实践。Lung Cance主编邀请了21位专家对筛选出来的87篇论文进行匿名投票，并按照得到得总票数和总得分进行排名，其中有59篇论文至少得到了一票¹。候选论文的纳入标准主要包括：1）改变肿瘤学的治疗和发展模式。2）改变EGFR突变阳性早期和晚期NSCLC患者的当前诊疗实践。3）改变EGFR突变阳性NSCLC基础和转化医学的发展。4）导致药物在主流国家获批上市的临床研究等。

20大最有影响力的研究：

第六位：MARIPOSA研究PFS获益（Cho等，NEJM 2024），18/21人投票支持，总228分

MARIPOSA研究以FLAURA为基石并在此之上开辟了一条崭新的道路。该研究评估了拉泽替尼（一种第三代EGFR-TKI）联合埃万妥单抗（静脉注射）相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要研究终点是BICR评估的PFS，分层因素包括19Del/L858R、是否合并脑转移、亚裔和非亚裔。拉泽替尼联合埃万妥单抗和奥希替尼单药治疗的中位PFS分别为23.7个月和16.6个月，HR=0.70，P＜0.001，有显著的PFS获益。值得注意的是拉泽替尼联合埃万妥单抗较高的≥3级不良事件发生率，37%的患者出现深静脉血栓事件（VTE），其中67%为2级事件且需要接受抗凝治疗。与FLAURA2研究类似的是，MARIPOSA研究目前仅取得了积极的PFS获益，且除了口服的拉泽替尼之外，还要接受每2周一次的埃万妥单抗静脉输注，这可能会让部分临床医生和患者望而却步。此外，中位PFS的数值改善也不如FLAURA2研究。即便如此，这两项研究依旧在榜单上排名靠前。目前正在研发皮下（SQ）注射的埃万妥单抗，或可部分规避静脉注射埃万妥单抗导致的不良事件，还可为患者和临床医生提供更好的便利。

图片19.png 图1：BICR评估的PFS生存曲线²

第七位：第一次报道EGFR T790M突变（Kobayashi等，NEJM 2025），18/21人投票支持，总198分

这篇历史性的论文发表于2005年的NEJM杂志，就在EGFR敏感突变第一次问世的约9个月之后，第一次描述了第一代EGFR-TKI耐药后的获得性EGFR T790M门卫基因突变，这个突变也是第一代EGFR-TKI最为常见的EGFR依赖性耐药机制。自发现EGFR T790M获得性耐药突变后的10年里，我们致力于研发第二代和第三代EGFR TKI来克服这种突变，最终的心血汇聚成AURA3研究的积极结果。鉴于第三代EGFR TKI单药治疗已成目前EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，EGFR T790M获得性耐药突变的发病率持续下降，或在未来的十年里逐渐退出历史舞台。

第八位：小细胞转化明确为EGFR-TKI的一种耐药机制（Sequist等，Sci Transl Med 2011），18/21人投票支持，总162分

这篇论文首次明确EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗后可能出现小细胞肺癌（SCLC）转化。在纳入分析的37例患者中，有14%（5例）的患者会出现小细胞肺癌转化，此外还有2例患者出现上皮间质转化（EMT）。更为重要的是，转化成小细胞肺癌后患者对治疗小细胞肺癌的化疗方案有应答。此外，小细胞肺癌转化也是其他驱动基因突变阳性NSCLC患者（如ALK）对靶向治疗的耐药机制之一。本研究还提示MET扩增和PIK3CA突变是EGFR-TKI的非EGFR依赖性耐药机制。MET扩增是NSCLC靶向治疗中反复出现的脱靶耐药机制，虽然EGFR-TKI和MET-TKI的组合已成功用于治疗获得性MET扩增，但很少有研究表明EGFR-TKI与PIK3CA抑制剂的组合对获得性PIK3CA耐药突变有效。只要小细胞肺癌转化仍然是NSCLC患者靶向治疗的耐药机制之一，这篇论文将历久弥新。

第九位：阿法替尼治疗EGFR（G719X，S768I，L861Q）少见突变（Yang等，Lancet Oncology 2015），18/21人投票支持，总112分

这是一项基于三个临床研究（一项单臂研究LUX lung2和二项随机对照研究LUX-Lung 3和6）的回顾性分析，汇总了3种EGFR少见突变（G719X，S768I和L861Q），共有38例患者明确有以上3种少将突变（单独存在或于其他突变合并存在），结果显示，BICR评估的ORR为71.1%，中位PFS为10.7个月，中位OS为19.4个月。G719X，S768I和L861Q单纯突变患者的ORR分别为78%，56%和100%，中位PFS分别为13.8个月，8.2个月和14.7个月。2018年1月12日，美国FDA批准阿法替尼治疗以上三种突变阳性阳性的NSCLC患者，且无论既往接受过何种治疗方案。

第十位：AURA3研究PFS获益（Mok等，NEJM 2017），17/21人投票支持，总227分

AURA3研究是一项III期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼单药相比含铂双药化疗二线治疗既往一代EGFR-TKI治疗失败且明确有EGFR T790M获得性耐药突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点为PFS，结果显示：奥希替尼相比含铂双药化疗的中位PFS为10.1个月和4.4个月，HR=0.30，P＜0.0013。AURA3研究的成功也意味着近10年来对EGFR T790M获得性耐药突变研发的最终成就，也正是因为AURA3研究的大获成功，一些本土研发的第三代EGFR-TKI也如雨后春笋般冒出，如在韩国获批的拉泽替尼，在中国获批的阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等，正因为有奥希替尼的AURA3研究打下的夯实基础，才能让这些第三代EGFR-TKI仅需II期单臂研究和相似的PFS结果就能获得批准。

图片20.png 图2：AURA3研究，PFS生存曲线和基于不同亚组分层的PFS生存曲线³

表1：87篇筛选出来的论文，21位匿名专家投票信息图片21.png

以上是20大最具影响力研究中排名第六至第十的研究，后续我们将继续介绍排名第十一至第十二的研究，还请拭目以待。

参考文献

1. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Lung Cancer (Auckl). 2024 Jun 22:15:87-114.
2. Byoung C Cho, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2403614.
3. Tony S Mok, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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