近些年来，免疫治疗在多瘤种治疗领域展现出蓬勃生机。纳武利尤单抗在胃癌治疗领域取得了突破性进展。2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate-649研究更新了中国亚组人群中位随访49.2个月的结果。在PD-L1 CPS评分≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组4年总生存率达到25%[1]。目前，免疫治疗在胃癌新辅助治疗、联合其他靶向治疗方面也有所拓展。除了药物疗效和安全性之外，药物经济性也成为医院管理者等广泛讨论的关键议题。为减轻患者日益增长的用药经济负担，以“沪惠保”及慈善赠药为主的创新支付模式正推广开来。为了使大家更了解胃癌免疫治疗的进展以及创新支付模式，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属华山医院罗忠光教授就晚期胃癌治疗与创新支付实践等话题分享观点。
免疫治疗在晚期胃癌的治疗中取得了显著进展，免靶化是未来的发展方向
罗忠光教授：近年来，免疫治疗在多个肿瘤领域取得了显著进展，在胃癌中也有所突破，并陆续收获阳性结果，成功改变了晚期胃癌的治疗模式。2024 ASCO年会公布了几项大型Ⅲ期胃癌研究的长期随访结果，力证了免疫治疗的长期获益。例如，CheckMate-649在2024年ASCO年会上公布了整体研究的4年随访结果。其随访结果显示，在PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS≥1患者中，纳武利尤单抗+化疗相比化疗均在总生存（OS）上显示出临床有意义的改善（14.4个月 vs. 11.1个月，延长3.3个月，HR 0.70；13.8个月 vs. 11.4个月，延长2.4个月，HR 0.75）。纳武利尤单抗联合化疗组的较高客观缓解率（ORR）得以维持，并且比化疗组缓解更持久。在所有PD-L1 CPS亚组中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR均高于化疗[2]。这些大型Ⅲ期研究确立了免疫联合化疗在晚期胃癌的一线地位。同时在治疗过程中我们应该关注免疫治疗相关不良反应，及早发现，及早治疗。
另外在晚期胃癌中，还有多种免疫联合治疗策略的探索（靶免化），尤其是抗体和靶向药物的联合。例如2024 ASCO年会上公布Domvanalimab（一种Fc段沉默型TIGIT单抗）+Zimberelimab（一种PD-1单抗）+FOLFOX一线治疗晚期胃食管癌的II期研究[3]、维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和S-1用于HER2过表达晚期GC/GEJC一线治疗的II期试验[4]。卡度尼利单抗（一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合pulocimab（一种抗VEGFR-2 mAb）和紫杉醇用于免疫化疗治疗失败的晚期胃或胃食管交界（G/GEJ）癌患者二线治疗的随机试验也显示出令人鼓舞的疗效，安全性可以管理[5]。这些数据均显示出靶免化联合方案具有良好的研究前景，希望这方面有更多的成果，进一步改善晚期GC患者的生存获益。
免疫治疗在胃癌围手术期的应用正在探索中，期待有更多的结果公布
罗忠光教授：免疫治疗改变了晚期胃癌的治疗，目前尝试将免疫治疗前移，开展围手术期联合治疗的临床研究。HER2阴性局部晚期胃癌围术期治疗：2024年ASCO大会报道的KEYNOTE-585研究结果显示，在后续分析中，发现与未出现这些替代结局的患者相比，出现pCR、主要病理学缓解（MPR）、降至N0或任何肿瘤/淋巴结降期的患者的无事件生存期（EFS）和OS在数值上有所改善[6]。MATTERHORN研究预设中期分析结果显示，与安慰剂+FLOT相比，围手术期度伐利尤单抗+FLOT组的pCR具有统计学意义和临床意义的改善，其主要研究终点OS值得期待[7]。
免疫新辅助在微卫星高度不稳定型（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）胃癌的研究进展：GERCOR NEONIPIGA研究是一项评估新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR局部进展期可切除GC/GEJC患者疗效和安全性的研究。初步研究结果显示，双免新辅助治疗达到较高的pCR率[8]。对于MSI-H/dMMR患者新辅助治疗中使用免疫治疗是未来的探索方向。如果获得OS更好的结果，将来去手术化的研究也有一定前景。
新辅助治疗面临的探讨：（1）治疗人群的选择。《中华消化外科杂志》上发表的《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）》指出，对于可切除的影像学分期为III-IVa期HER2阴性GC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑使用新辅助化疗联合免疫治疗。对于可切除的III-IVa期MSI-H/dMMR GC/GEJC患者，可考虑使用新辅助免疫治疗±化疗进行治疗[9]。（2）需要开展更多创新性Ⅲ期研究，夯实临床证据。
医药创新支付方式如“沪惠保”等项目有利于减轻患者的经济负担
罗忠光教授：创新药物面临支付困境：一方面，随着医疗技术的不断进步，新的、更有效的创新药物不断涌现，这些新药可提高疗效和生活质量。另一方面，创新药物由于其研发成本高、疗效高等特性，往往价格较高，这给医保基金带来了压力。
所谓医药创新支付其实就是指患者在接受医疗服务时，对付费方式的创新，结合医药公司及医疗保险手段，致力于降低患者医疗经济压力。以上海“沪惠保”为例，如果患者在保险期内发生符合规定的特定住院自费医疗费用，在扣除年度免赔额后，非带病参加的患者可以再报销70%，带病参保，也可以享30%的赔付。
以纳武利尤单抗为例谈创新支付：比如，对于晚期胃癌患者，在纳武利尤单抗患者援助项目的支持下，接受纳武利尤单抗联合化疗一线治疗的晚期胃癌患者，通常两年需要自付费用约为14万元。如果患者购买了“沪惠保”，同时再经过慈善赠药后，两年自付费用在7万元左右，大大减轻了患者家庭的经济负担。
免疫治疗在晚期胃癌治疗中具有显著进展，其随访结果证实了长期获益。CheckMate-649研究的中国亚组人群数据显示，在PD-L1 CPS评分≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组4年总生存率达到25%。2024 ASCO-GI大会公布CheckMate-649研究4年长期随访结果，在中国亚组（CPS≥5）中，4年生存率达25%（HR=0.56），死亡风险降低44%；ORR近70%，大部分患者从治疗中收获良好应答。创新支付方式“沪惠保”在扣除年度免赔额后，非带病参加的患者可以再报销70%，带病参保，也可以享30%的赔付。“沪惠保”有助于减轻患者经济负担，使得更多患者能够负担并受益于创新药物。
[1] Shitara K, Moehler MH, Ajani JA, et al. Nivolumab (NIVO)+chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 4 year (yr) follow-up of CheckMate 649. 2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 306.
[2] Elimova E, Shitara K, Moehler MH, et al. Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junciton cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 4-year follow-up of CheckMate 649. 2024 ASCO. Abstract 4040.
[3] Janjigian Y, Oh DY, Pelster M, et al. EDGE-Gastric Arm A1: Phase 2 Study of Domvanalimab, Zimberelimab, and FOLFOX in First-Line Advanced Gastroesophageal Cancer. 2024 ASCO. Abstract 433248.
[4] Li S, Liu ZM, Liu Y, et al. Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS). 2024 ASCO. abstract 4009.
[5] Zhang XT, Wang YK, Xiang XJ, et al. Efficacy and safety of cadonilimab in combination with pulocimab and paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer who failed immunochemotherapy: A multicenter, double-blind, randomized trial. 2024 ASCO. abstract 4012.
[6] Shitara K, Bang YJ, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo for gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: Major pathologic response (mPR) in KEYNOTE-585. 2024 ASCO. Abstract 4073.
[7] Janjigian YY, AI-Batran S, Wainberg Z.A., et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN. 2024 ASCO. abstract LBA73.
[8] André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase Ⅱ study[J]. 41(2):255-265. DOI:10.1200/JCO.22.00686.
[9] 中国抗癌协会胃癌专业委员会.免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）.中华消化外科杂志.2024;23(3):309-322.
消化科 副主任
复旦大学消化病研究所副所长
上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
中华医学会消化内科分会青年委员
中国医师协会内镜医师分会消化内镜青年委员
海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会青年委员
上海市医学会消化系病专委会委员
上海市医学会肿瘤靶分子第六届青年委员会副主任委员
上海市医学会内科分会青年委员、肝病分会青年委员、变态反应分青年委员
主持国家自然科学基金3项，发表SCI论文30余篇
美国M.D.安德森癌症中心访问学者
1506-CN-2400481
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