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EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择

2024年08月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自从具有里程碑意义的IPASS研究证实吉非替尼优于双铂化疗以来，多项试验已将TKI确立为经典敏感性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗基石。生存率提高的同时，治疗方案的不断增加给医生和患者带来了选择难题。本文梳理晚期EGFR突变NSCLC一线治疗选择，为临床决策提供参考。

图1.EGFR TKI发展简史

六项随机对照试验（RCT）证实，1G TKIs吉非替尼和厄洛替尼的疗效优于铂类双药化疗的疗效，EGFR TKIs的客观缓解率（ORR）为62%-83%，中位无进展生存期（PFS）为9.2-13.1个月，中位总生存期（OS）为21.6-36个月。阿法替尼是第一个2G EGFR TKI，同样在两项RCT中与铂类双药化疗进行了比较，结果显示ORR为56%-66.9%，中位PFS为11个月，中位OS为23.1-28.2个月。随后，下一个2G TKI达可替尼与吉非替尼进行了一线治疗比较，结果显示，达可替尼的ORR为75%，中位PFS为14.7个月，中位OS为34.1个月。

FLAURA III期试验比较了奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼在既往未经治疗的EGFR突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者中的疗效，主要终点是研究者评估的PFS。尽管ORR相似（80%对比76%），但奥希替尼显著改善了中位PFS（18.9个月对比10.2个月，HR，0.46 [95% CI，0.37-0.57]，P<.001）和中位OS（38.6个月对比31.8个月，HR，0.80 [95% CI，0.64-1.00]，P=.046）。重要的是，与1G TKI 相比，奥希替尼的耐受性更好，颅内活性更高，CNS ORR（91%对比68%）和CNS PFS（未达到对比13.9个月，HR，0.48 [95% CI，0.26-0.86]，P=.014）也更高。这些结果促使晚期EGFR突变NSCLC患者应用奥希替尼一线治疗。

尽管奥希替尼通常被视为首选的一线治疗选择，但在许多国家，尤其是奥希替尼未纳入医保或不可及的地方，1G和2G TKI仍在使用。除了成本效益外，其他考虑因素包括在FLAURA亚组分析中亚洲患者缺乏获益，以及在，1G或2G EGFR TKI进展后约一半的患者中使用奥希替尼治疗T790M耐药的潜力。来自亚洲和非亚洲中心的真实世界数据集已经证实了这种方法的可行性，并且在一项II期试验中，也利用了血浆EGFR追踪来检测T790M，这表明在特定人群中，一线，1G或2G EGFR TKI可能仍有其作用。

在FLAURA取得积极成果之后，又有四种3G EGFR TKIs被开发出来，作为初治的晚期经典敏感性EGFR突变NSCLC的一线替代选择。包括AENEAS试验中的aumolertinib、FURLONG试验中的伏美替尼、LASER301试验中的lazertinib均与吉非替尼进行了比较，最后是与另一种1G EGFR TKI埃克替尼进行比较的贝福替尼。值得注意的是，其中三种TKIs（aumolertinib、伏美替尼和贝福替尼）仅在中国大陆进行了研究。图2总结了这些试验的结果。与奥希替尼相似，所有这些替代的3G EGFR TKIs均显示，尽管其ORR与1G EGFR TKI相似，但PFS显著改善（中位数，19.3-22.1个月，HR，0.44-0.49）。除贝福替尼外，其他3G EGFR TKI与1G EGFR TKI 相比，CNS PFS明显更长（中位数，20.8-29.0个月），CNS ORR也更高（83%-94%）。与1G EGFR TKI相比，3G EGFR TKI在毒性特征方面更有利。然而，在贝福替尼试验中，贝福替尼治疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更高（30%对比8%），包括6%的肺栓塞发生率。

图2.3G EGFR TKI单药或联合用药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的临床活性。a主要终点为研究者评估的PFS。

虽然没有与奥希替尼进行直接比较，但其疗效参数似乎与FLAURA大致相似。这些试验的一个主要局限是对非中国人群的可推广性以及与奥希替尼相比的获益不确定。因此，尽管这些研究结果是积极的，但不太可能对临床实践产生重大影响。

为了提高EGFR TKIs的活性，在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中评估了几种联合策略。除了增强细胞毒性外，这些联合用药还旨在防止MET扩增等常见的获得性耐药机制。第一种联合疗法是添加化疗。在两项随机III期试验中，在1G EGFR TKI的基础上加用铂类培美曲塞化疗可显著改善PFS，但OS的改善情况并不一致。FLAURA2评估了在初治的晚期EGFR突变NSCLC患者中，在奥希替尼的基础上加用铂类-培美曲塞化疗的情况，以研究者评估的PFS作为主要终点。加用化疗后，中位PFS明显改善（25.5个月对比16.7个月，HR，0.62 [95% CI，0.49-0.79]，P<.001），ORR也更高（83%对比76%）。联合用药组的CNS PFS得到改善（中位30.2个月对比27.6个月，HR，0.58 [95% CI，0.33-1.01]，P=.0548），CNS ORR为88%。值得注意的是，EGFR L858R 亚组的中位PFS为24.7个月，与EGFR ex19del亚组的27.9个月相当，而L858R 在单药3G TKI治疗中的疗效一般比ex19del差。联合用药组的TRAE较高，包括≥3级（64%对比27%），主要与化疗相关，如骨髓抑制和消化道影响。有11% 的患者需要停用奥希替尼，43%的患者需要中断剂量，10%的患者需要减少剂量（在单药治疗组中分别为6%、19%和3%）。

III期MARIPOSA试验将EGFR-MET双特异性抗体amivantamab联合lazertinib与奥希替尼单药治疗进行了比较，以研究者评估的PFS作为主要终点。第三组为lazertinib单药治疗。与奥希替尼相比，amivantamab加lazertinib的PFS明显更长（23.7个月对比16.6个月，HR, 0.70 [95% CI, 0.58-0.85]，P<.001），尽管ORR相似（86%对比85%）。lazertinib单药的疗效似乎与奥希替尼相当（中位PFS 18.5个月），尽管未进行正式的统计检验。值得注意的是，amivantamab加lazertinib发生≥3级TRAE的比例高于奥希替尼（75%对比43%），导致35%的患者停用任何药物，8%的患者死亡。值得注意的是，近三分之二的患者在amivantamab加lazertinib治疗中出现输液相关反应，37%的患者出现静脉血栓栓塞（VTE）（奥希替尼治疗组为9%）。

FLAURA2和MARIPOSA是首次证明联合疗法优于奥希替尼单药的RCTs，鉴于之前使用贝伐珠单抗+奥希替尼的阴性研究，尽管这两项研究的OS仍不成熟。然而，PFS的改善是以毒性增加为代价的，这就强调了谨慎选择患者的必要性。图3总结了晚期转移性EGFR突变NSCLC患者选择治疗方法时的关键考虑因素。鉴于中位生存期已延长至3年以上，一个重要的考虑因素是患者的健康相关生活质量。许多患者长期接受治疗，慢性轻度毒性的影响不容忽视。此外，患者的偏好，如是否愿意接受每周两次或每三周一次的静脉注射以及治疗耐受性，也会因人而异。虽然这些方面并不总在临床试验中进行评估，但在临床实践中却具有重要意义。随着可供选择的治疗方案越来越多，可及性和报销政策等因素也将在很大程度上影响处方实践。

图3. 晚期转移性EGFR突变NSCLC患者选择治疗方法的关键考虑因素

必须认识到EGFR突变NSCLC是一种异质性疾病，不同的患者可能从不同的治疗策略中获益。例如，与EGFR ex19del相比，携带EGFR L858R的肿瘤通常从TKI单药治疗中获益较少，而在FLAURA2试验中，奥希替尼的疗效与奥希替尼加化疗的疗效相当（HR 0.63对比HR 0.60）。预后不良的标志物，如CNS转移、TP53共突变和高PD-L1评分，可能需要加强治疗，如前期联合策略。相反，有些患者病情相对温和，接受TKI单药治疗后疾病控制时间较长。这强调了风险分层对个性化治疗建议的重要性，而不是采用一刀切的方法。

未来的试验应根据适应性反应评估降级或升级治疗的策略。目前正在进行一项随机II期试验（NCT04410796），以评估奥希替尼开始治疗后循环肿瘤DNA的持续存在是否可用于预测添加化疗的获益。此外，ACROSS1和2试验（NCT04500717）评估了在aumolertinib基础上加用化疗是否会相对于aumolertinib单药治疗改善TP53或RB1共突变肿瘤患者的PFS，鉴于FLAURA2的结果和上述治疗考虑因素，这些试验的结果将具有高度相关性。最后，完善患者选择的生物标志物是一项尚未满足的重要需求。例如，研究发现MET过表达可预测在奥希替尼治疗进展后对amivantamab和lazertinib 的反应，这是否适用于初治的情况，需前瞻性验证。

目前，晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗决策变得越来越复杂。除了延长生存期外，治疗建议应该个性化，并考虑每个患者的需求和偏好。风险分层是平衡新治疗的风险-效益比与增加的毒性的必要条件。此外，应考虑TKI的经济可及性，在维持疗效的同时降低成本的试验正在进行中（如NCT05748093）。

责任编辑：TY
排版编辑：TY

参考文献

Stephanie Pei Li Saw.Standard and Emerging First-Line Options in EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer.2024 ASCO Education Session.

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