肾癌是我国三大常见泌尿系统肿瘤之一，发病率呈现逐年上升趋势。随着靶向和免疫治疗等新型药物的不断涌现，肾癌的治疗格局发生了巨大的变化，也逐步迈入精准治疗时代，患者的预后不断改善。但如何准确预测疗效、筛选治疗获益人群、实现个体化治疗成为目前临床研究热点。本期肿瘤资讯特别邀请中山大学附属第一医院泌尿外科郑伏甫教授分享有关肾癌精准治疗研究的新进展。
中山大学附属第一医院泌尿外科
哈佛大学麻省总医院访问学者
美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员
广东省医学会泌尿外科分会前列腺学组副组长
广东省医师协会泌尿外科分会委员
广东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会委员
广东省中西医结合学会泌尿外科分会常委
广东省泌尿生殖协会肿瘤分会常委
泌尿外科杂志（电子版）常务编委
JU,WJU,中华实验外科杂志等审稿专家
肾细胞癌的分子分型与个性化治疗策略
自2022年起，肾癌病理诊断迈入了精准诊疗的新纪元。除传统常规肾细胞癌的分类外，还通过分子定义将肾细胞癌分为七种类型，包括TFE3重排型、TFEB改变型、ELOC突变型、FH缺陷型、SDH缺陷型、ALK重排型肾细胞癌以及SMARCB1缺陷型肾髓质癌。这些不同亚型的肾细胞癌，其形态学特征、免疫表现及分子特性各异，因而治疗方法也不尽相同。肾癌的分子分型揭示了其高度异质性，原发灶及不同转移灶如骨、肺、脑等，均表现出不同的生物学行为。
通过高通量测序（NGS）对多区域进行动态采样，检测循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因谱变化，可为肾癌术后复发和转移的监测提供新的视角。常见的分子机制包括肾透明细胞癌的染色体3、5、14的突变，例如VHL、SETD2、PBRM1等基因的变异，以及细胞周期调控和PI3K-AKT-MTOR信号通路的改变。乳头状细胞癌的染色体7和17的突变较为常见，涉及EGFR和MET等基因。而嫌色细胞癌的分子机制则涉及PTEN缺失、端粒酶上调以及细胞周期调控通路的异常。肿瘤微环境的研究揭示了肿瘤细胞周围T细胞、NK细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、髓系干细胞和巨噬细胞等在肿瘤免疫逃逸和生长中的作用。
PROTECT研究通过对高危肾细胞癌转录组数据的分析，发现血管生成基因和腺苷的表达水平和与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效相关：血管生成高表达和腺苷低表达特征的DFS和OS最好。此外，基因表达谱分析为肾细胞癌复发的预测提供了新的思路，包括代谢基因和生物标志物的探索。
在治疗方面，靶向治疗药物如阿昔替尼、舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼等，通过血管内皮细胞上的靶点作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成。免疫治疗药物如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，通过激活免疫系统来控制肿瘤的发展。代谢通路抑制剂和厌氧通路抑制剂也在肾细胞癌治疗中展现出潜力。这些研究成果为肾细胞癌的精准治疗提供了坚实的基础。
肾癌的精准治疗探索
近年来，肿瘤治疗领域经历了快速的变革，从靶向治疗时代发展至靶免联合治疗时代迈进，单药治疗，靶免联合、双免联合等均已在临床指南中获得一线或二线治疗的推荐。然而，精准医学的探索也已近20年，个体化治疗的重要性日益凸显。除了常规的一线和二线治疗推荐外，还需考虑不同药物的毒副反应、患者生活质量的追求以及个体化需求，如体重差异导致的剂量和血药浓度的调整，给予个体化的治疗方案推荐。
通过RNA测序（RNAseq）、体系突变分析、免疫组化检测PD-L1受体表达，以及肉瘤样组织学特征的分析，可将肾细胞癌分为七个亚型。这些亚型的区分可能对治疗选择具有指导意义。研究发现，特定亚型的肾细胞癌可能对TKI单药治疗与联合治疗反应相似，从而避免了联合治疗可能带来的过度治疗和经济负担。此外，某些亚型可能更适合联合治疗，以控制肿瘤发展。例如，PBRM1和KDM5C基因的表达与血管生成基因的高表达相关，可能预示着靶向治疗效果更佳。而CDKN2A或B、PTEN等基因的表达上调，可能与细胞周期通路的调控有关，影响T细胞的免疫反应和临床结局，联合治疗更获益。
尽管如此，通过分子亚型分型来指导治疗的临床应用尚未广泛开展。通过分子cluster分型预测患者的无进展生存期（PFS）仍存在挑战。例如，IMmotion 151和JAVELIN RENAL 101等研究尚未实现真正的个体化治疗。这提示我们，在精准医学的探索中，仍需进一步研究以实现更精确的个体化治疗方案。
肾癌生物标志物的发现与治疗策略优化
在肿瘤治疗领域，近年来的研究进展显著，尤其是免疫治疗与靶向治疗的联合应用。例如，KEYNOTE-426研究通过T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）分析，探讨了与免疫治疗的相关性。该研究采用了18个基因的T细胞炎症基因表达谱和血管生成基因谱，通过RNAseq技术进行分析，并对VHL、PBRM1、SETD2和BAP1等基因的外显子进行了全外显子测序（WES）。此外，还对PD-1受体的表达进行了免疫组化检测，旨在发现可能的生物标志物。
初步研究结果显示，TcellinfGEP高表达的患者在接受免疫治疗和阿昔替尼联合治疗时，显示出更好的临床疗效。此外，血管生成相关基因高表达的患者在接受单纯靶向药物治疗时，疗效与联合治疗相当，这为治疗选择提供了新的视角。然而，PD-1受体的表达与免疫治疗的疗效并无显著相关性，这与以往的预测指标有所不同。此外，尽管进行了多种生物标志物的分析，包括粒细胞MDSC、糖酵解通路、RAS通路、基质/EMT/TGF-β和Wnt通路的表达情况，但这些因素与疗效均无显著相关性。
在分子亚型与客观缓解率（ORR）的关系分析中，免疫增殖型的患者可能从联合治疗中获益更明显，而血管增生型的患者获益则相对较弱。基因突变分析显示，无论VHL、PBRM1、SETD2和BAP1基因的表达高低，联合治疗组的疗效均高于单药组。特别是PBRM1基因的突变型患者在接受联合治疗时，客观缓解率更高。
此外，CheckMate 9ER研究和CLEAR研究也进行了类似的生物标志物分析，包括RNAseq测序、PD-1受体表达的免疫组化检测、WES外显子测序等。这些研究均发现，无论PD-1受体的表达与否，联合治疗组的患者均显示出获益。同时，基因突变状态，包括VHL、PBRM1、SETD2、BAP1和KDM5C，也未发现能显著区分联合治疗组和单药组的疗效。
综上所述，尽管目前的研究尚未找到能够精确预测临床疗效的生物标志物，但这些探索为未来的个体化治疗提供了宝贵的信息。通过不断地研究和分析，我们期待能够发现更多有助于指导临床治疗决策的生物标志物。
生物标志物研究助力肾癌精准治疗
在肾细胞癌的治疗中，生物标志物的应用至关重要。面对众多药物选择，采用单靶治疗、靶免联合治疗还是双免联合治疗，关键在于能否使患者真正获益。对于手术后是否需要药物进行辅助治疗，以及如何选择合适的药物和剂量，个体化治疗显得尤为重要。
在遗传性肾癌中，基因检测提供了大量有效信息，而对于散发性肾癌，生物标志物的作用同样不容忽视。通过组织细胞学、免疫组化、基因组学、RNA测序和转录组学等手段，可以对肾细胞癌进行更细致的分型和分析。这些不同的分型方法是否可以联合使用，或者在具体个体中是否存在不同的表现，是当前研究的关键问题。
在病理类型中，肉瘤样分化或横纹肌样分化的组织学亚型在CheckMate 214研究中显示出对免疫治疗的获益，提示联合治疗可能提高治疗效果。此外，通过全基因组测序对比肉瘤样癌和肾透明细胞癌，发现肿瘤突变负荷（TMB）在不同类型中的表现不同。透明细胞癌中抑癌基因的缺失（如VHL、PBRM1、SETD2、TSC2）更为常见，而肉瘤样癌则更多地与细胞增殖相关基因（如TP53、CDKN2A/B、MDM2、TERT）的突变有关。RB1和神经内分泌表现可能与肉瘤样分化有关，不同的基因突变调控可能导致不同的治疗反应。全基因组的差异性，包括抑癌基因的丢失和细胞周期的失衡，可能影响透明细胞癌和肉瘤样癌的预后和治疗策略。
在肾癌的免疫治疗应答中，TMB和CD8+ T细胞的浸润是两个重要的影响因素。尽管TMB本身并未显著影响免疫治疗的反应，但其在某些研究中显示出对免疫反应的潜在影响。不同类型的T细胞，包括CD8+ T细胞和调节性T细胞，可能与免疫治疗的效果和抵抗性有关。
体系突变、RNA测序、WES外显子测序等技术的应用，有助于深入理解T细胞的体系突变和免疫表型对免疫治疗反应的影响。此外，胚系突变也可能影响免疫治疗的反应，特别是免疫相关的毒副反应。例如，HLA-A03可能与免疫抑制有关，而IL-7的突变可能增加免疫毒性的风险，内源性逆转录病毒的表达，如ERVS，也可能与免疫反应相关。通过检测HERV4700、ERVE4和ERVE3.2等内源性病毒的表达，可以预测免疫治疗的反应。目前，肾细胞癌的分子亚型与免疫治疗获益之间的关系尚不明确，需要进一步的前瞻性研究和基于RNAseq的生物标志物分析。
总之，通过综合考虑病理类型、基因突变、TMB、T细胞亚型、体系突变、胚系突变和内源性病毒表达等多种因素，可以为肾细胞癌患者提供更精准的个体化治疗方案。未来的研究需要进一步探索这些因素在临床治疗中的应用，以实现更有效的治疗策略。
肾细胞癌诊断与治疗生物标志物的创新探索
在肾细胞癌的诊断和治疗中，除了传统方法如组织学、免疫组化、WES以及RNAseq测序等，当前，研究者正积极探索血液样本中的生物标志物，如ctDNA、游离DNA（cfDNA）以及甲基化cfDNA等，这些标志物在其他肿瘤类型中已显示出潜力。
例如，cfDNA的甲基化改变可以作为肿瘤存在的预测指标。此外，循环中的肾损伤分子1（KIM-1）水平与肾癌的治疗和预后相关。2024年ASCO会议IMmotion 010研究分析发现诊断中KIM-1的高表达与较差预后相关，并可能在良性和恶性肿瘤的区分中发挥作用。KIM-1的表达水平还与无转移生存期和OS相关，可能在辅助治疗中预测无病生存期（DFS）和OS。然而，KIM-1的标准化和临床应用仍存在挑战。ASSURE、CheckMate 914和IMmotion 010等探讨了KIM-1的中位分子浓度，这可能会影响推动其标准化和临床应用。此外，cfDNA、89Zr-吉伦妥昔单抗PET/CT成像等新兴技术，以及16个复发基因评分、ClearCode34 Panel和MET144G基因等生物标志物，为辅助治疗提供了指导。
单细胞测序技术为研究T细胞耗竭、M2样巨噬细胞基因表达等提供了新的视角，可能对预后判断和肿瘤进展评估具有重要意义。通过阻断特定分子通路，可能有助于阻止肾细胞癌的进展。多维空间表型分析，包括传统的免疫组化、病理分型、基因突变和单细胞RNAseq，以及时空分析，为理解肿瘤微环境和免疫治疗反应提供了新的思路。例如，肿瘤中的三级淋巴结构和IgG沉积可提高免疫治疗的效果。
总结
尽管目前的研究取得了一定进展，但肾细胞癌的精准治疗仍面临挑战。理想的生物标志物尚未在临床上得到广泛应用。未来，结合多种生物标志物、单细胞测序、功能影像学以及人工智能技术，可能会提高肾癌治疗的准确性。总之，尽管目前还没有明确的生物标志物，相信通过不断地研究和探索，在不久的将来能够为患者提供更有效的治疗策略。
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