【HER2学社-大师课】第一期 宋启斌教授：ADC药物知多少之创新发展与结构优化

ADC药物的结构特点

ADC药物由特异性抗体、连接子和细胞毒药物载荷三部分组成。特异性抗体是细胞毒药物的导航系统；连接子在抗体和细胞毒药物载荷间起连接作用，可精准释放药物于肿瘤细胞。相比传统化疗，ADC的治疗窗显著扩大，具有低毒、高效的优势。

ADC能同时克服化疗治疗窗窄及靶向疗法易耐药的局限性

ADC从早期阶段到第一/二代药物，再到以德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）为代表的新一代药物的不断迭代，其发展已进入成熟阶段。传统化疗药物具有缺乏肿瘤特异性、剂量依赖性细胞毒性、存在剂量限制性毒性、治疗窗窄等局限性。传统靶向治疗通常缺乏强效细胞毒性，易发生耐药。ADC药物的最大特点是载荷杀伤力强的细胞毒药物直达靶部位，避免了细胞毒药物在非靶部位的脱落，因此ADC最大耐受剂量相比传统化疗药物更高。相比传统化疗作用于全身，ADC的细胞毒药物直接进入肿瘤细胞内，只在肿瘤细胞内发挥毒性作用，因此最低有效剂量更低，抗肿瘤作用更强。总体可见，ADC药物治疗窗更宽，同时克服了化疗治疗窗窄及传统靶向疗法易耐药的局限性。 

肺癌领域首个获批的ADC药物——德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）

第一， 德曲妥珠单抗采用了保留生物活性的、精准靶向HER2的人源化IgG1曲妥珠单抗，可精准识别并靶向结合HER2突变的肿瘤细胞。

第二， 德曲妥珠单抗采用了可裂解的四肽连接子，①单个抗体可连接约8个有效载荷，以高效杀伤肿瘤细胞；②连接子在血液中高度稳定，脱落率极低；③连接子可被肿瘤细胞中的溶酶体酶特异性切割。

第三， 德曲妥珠单抗采用了高活性的细胞毒药物——拓扑异构酶I抑制剂DXd，其抗肿瘤活性是常用化疗药物的约1000倍，且具有高效旁观者效应。

简言之，高活性载药DXd对肿瘤细胞高效杀伤，且容易透过细胞膜而产生旁观者效应从而杀伤邻近肿瘤细胞。同时游离DXd半衰期短，可被快速清除，不会产生较大毒副反应。总体而言，德曲妥珠单抗是一款具有独特、新颖设计理念的新一代ADC药物。

DXd的抗肿瘤活性是常规化疗的约1000倍

德曲妥珠单抗的载药DXd是水溶性喜树碱衍生物，是常规化疗药物的近1000倍。体外研究可见，DXd（德曲妥珠单抗的载药）、SN38（戈沙妥珠单抗的载药）、KL610023（SKB264的载药）的IC50值分别为0.31、2.78、0.70umol/L。IC50值越低，抗肿瘤活性越强，DXd具有强效的抗肿瘤杀伤活性。

DXd与其他药物的作用机制不同，有效避免耐药

紫杉类、长春瑞滨等化疗药物的作用机制为抗微管、抑制细胞有丝分裂。铂类化疗药物可引起DNA链间交联而影响DNA的转录和复制。其他ADC药物的载药包括DM1、MMAE、MMAF等，可影响微管蛋白聚合，抑制细胞分裂。德曲妥珠单抗的载药DXd，是一种I型拓扑异构酶抑制剂，可阻断拓扑异构酶的修复功能，阻断DNA复制，导致DNA合成受损，最终导致肿瘤细胞死亡。总之，DXd具有与常见药物不同的作用机制，能有效避免耐药。

DXd可扩散到邻近肿瘤细胞，产生旁观者效应

DXd具有更高的细胞膜通透性：DXd被裂解释放后，容易透过细胞膜。通常采用Log D评估载药膜通透性，正值越大表示亲脂性越高。DXd、Lys-SMCC-DM1（T-DM1的裂解产物）、MMAE的Log D值分别为2.3、0.2、1.52。在临床前研究中，将HER2＋肿瘤细胞和HER2-肿瘤细胞共培养，与对照组相比，实验组给予德曲妥珠单抗治疗14天后，无论HER2＋还是HER2-肿瘤细胞都消退。这提示，DXd透过细胞膜，并通过旁观者效应杀伤周围异质性肿瘤细胞。