近年来，抗体偶联药物（ADC）临床研究异常火热。在近期落幕的多个大型国际会议上，均有重磅临床研究结果引人关注。德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）作为肺癌领域首个获得FDA批准的ADC，为HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来新曙光。TROP2 ADC Dato-DXd是目前为止首个且唯一获得大型III期临床研究无进展生存期（PFS）阳性结果的TROP2 ADC。
第十八届CSCO长白肿瘤年会期间，【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授、广东省人民医院吴一龙教授、福建省肿瘤医院黄诚教授、武汉大学人民医院宋启斌教授针对ADC的最新进展和未来展开深度探讨。
一级教授、博士研究生导师、博士后工作站导师
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
首席专家、二级主任医师、教授
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
一级主任医师、教授、博士研究生导师
欧洲自然科学院院士
国家癌症中心肺癌质控专家
中国医师协会第五届理事会 理事
德曲妥珠单抗凭借优异疗效和良好安全性
获国内外指南一致推荐，
且在中国人群中疗效更优异
程颖教授：
数十年来，针对HER2靶点，研究者已开展了数项不同药物相关的临床研究。但截止目前，除德曲妥珠单抗之外，其他药物研究进展缓慢，整体上传统疗法的客观缓解率（ORR）较低，约不到30%。
德曲妥珠单抗在该领域已取得非常大的突破，在HER2突变NSCLC患者中的ORR可达约50%，改变了此类患者的治疗困境，填补了领域空白。此前DESTINY-Lung01/02研究已在国际会议上多次公布结果，随着随访时间的延长，我们看到，德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中显示优异疗效和良好安全性的证据越来越充分。
德曲妥珠单抗已获得国内外指南的一致推荐，且是CSCO非小细胞肺癌指南中目前唯一被推荐的HER2 ADC，2024版CSCO版指南将其从III级推荐升级为II级推荐。NCCN指南中，德曲妥珠单抗是此类患者后线治疗的优先推荐。
德曲妥珠单抗的中国桥接试验DESTINY-Lung05由我牵头开展，已公布结果显示，德曲妥珠单抗在中国人群中的ORR达到58.3%，且在中国人群中的耐受性良好。总体而言，中国人群结果与国际临床研究结果类似。
黄诚教授：
HER2突变晚期肺癌领域的研究在国内引起了较多关注。在既往国际、多中心DESTINY-Lung01/02研究基础上，由程颖教授牵头开展了DESTINY-Lung05研究。国际上的研究探索了6.4mg/kg、5.4mg/kg两种剂量的疗效，而DESTINY-Lung05主要探索了5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗在中国人群中的疗效。
DESTINY-Lung05主要纳入二线及以上治疗的患者人群，90%以上的患者接受过化疗，分别有近70%的患者接受过免疫治疗、抗血管生成药物。中位随访9.8个月时，有58.3%的患者达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。特别值得一提的是，有1.4%的患者能达到CR，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%，研究结果非常令人鼓舞。
从临床价值角度，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在中国人群中的初步结果比预想中的结果更理想，有效率接近60%。从临床疗效角度，在既往接受过多种治疗包括化疗、免疫治疗和抗血管生存药物等疗法的人群中，德曲妥珠单抗仍有如此优异的疗效，结果令人鼓舞，我非常期待未来的研究结果。
【关于DESTINY-Lung05研究】是一项由程颖教授牵头开展的开放标签、单臂、II期临床研究，旨在评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2突变转移性NSCLC中国患者的疗效和安全性。
基线特征显示，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上、1线治疗。分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物。
疗效结果显示，中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的客观缓解率（ORR）为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解（CR），56.9%的患者达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DoR）未达到，疾病控制率（DCR）为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。
在安全性方面，对比全球DESTINY-Lung02研究未见新的AE信号，德曲妥珠单抗针对HER2突变晚期NSCLC兼具疗效与安全性。
德曲妥珠单抗用于一线领域值得探索，
HER2基因变异相关研究令人期待
吴一龙教授：
HER2突变是NSCLC患者中的一类罕见突变。针对罕见突变，临床一般采取小分子靶向药物。如今，ADC药物德曲妥珠单抗能在该领域取得成功重要的背后原因是，它既能作用于精准靶点，又能为该靶点带来细胞毒药物，二者双管齐下，最终迎来了成功。
另有别于其他ADC药物，德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中取得了较大的成功，它用于二线及以上患者时，展现出优异的疗效和良好的安全性。因此将德曲妥珠单抗从二线前移至一线领域是方向之一。DESTINY-Lung04是一项多中心III期研究，旨在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。如此设计的原因是，目前尚无针对HER2靶点的标准疗法，因此HER2突变晚期NSCLC和驱动基因阴性患者的治疗方案类似，均需要采用化疗±免疫作为一线治疗方案。通过与目前标准疗法相比，新疗法取得优势才能建立新疗法的地位。非常期待DESTINY-Lung04研究结果的公布，若能优于帕博利珠单抗＋化疗，ADC HER2将会建立全新的治疗标准。
宋启斌教授：
德曲妥珠单抗在HER2突变中国晚期NSCLC患者中的有效率近60%，而DESTINY-Lung01研究显示，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中亦有初步良好的疗效。HER2过表达在晚期NSCLC患者中的发生率更高，约为2.4%-38%。在HER2过表达领域，治疗模式有进一步的优化空间，DESTINY-Lung03研究即探索了一线德曲妥珠单抗＋免疫±化疗治疗转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的疗效，我们期待研究结果的公布。另外，HER2变异机制需要更多探索和研究，例如HER2突变、过表达、扩增的致癌机制等，都是值得探索的方向。对这些问题的深入解读，将助力我们未来更好的设计和开展临床研究。
吴一龙教授：
美国FDA已批准德曲妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2过表达实体瘤患者的适应证，即在所有实体瘤中免疫组织化学（IHC）检测发现HER2过表达（3＋），在美国即可采用德曲妥珠单抗作为治疗方案。
HER2过表达、HER2突变两个适应证的批准，可能会在临床上造成一个矛盾：究竟是检测突变还是检测过表达？从检测的角度来讲，过表达更容易检测到，而HER2突变的检测耗时长。按我的推想，如果将来德曲妥珠单抗在中国获批，我们将来有可能会先检测HER2过表达，如果IHC显示3+，临床上会给予德曲妥珠单抗；若未检测到过表达，可能再去检测HER2突变。总体上可能会出现这样的格局。另一方面，若我们能够了解清楚，肺癌中HER2过表达和HER2突变的相关性，以及是否有相关性，未来整个临床研究思维都可能会有所改变，期待有更多研究可以给出解决临床问题的思路。
Dato-DXd在中国人群中的研究结果与国际研究结果一致，未来研究需要检测生物标志物
吴一龙教授：
TROPION-PanTumor02是一项在中国开展的、多中心、多队列的I/II期临床研究，它最关键的问题在于探索了Dato-DXd在所有晚期或转移性实体瘤患者中的疗效。TROP2在多种实体瘤中显示高表达，在NSCLC同样高表达。根据ADC的作用原理，其抗体部分将ADC带到表达TROP2抗原的肿瘤细胞，并通过内吞作用和蛋白酶的作用，将“核导弹”即细胞毒药物释放，最终攻击癌细胞。这过程中有两个关键因素：第一，哪类肿瘤细胞携带TROP2蛋白过表达越高，受到攻击的肿瘤细胞越多或密度越大。第二，肿瘤细胞对ADC携带的细胞毒药物越敏感，疗效会越好。
我们对Dato-DXd寄予了非常大的期望，TROPION-PanTumor02研究设计时将鳞癌和腺癌都纳入其中，结果也不错，ORR达到45%。而不同组织学类型的效果不同，例如非鳞癌患者的ORR达到56.5%，其中EGFR突变患者的ORR达到75%。总人群的中位PFS为7.4个月，非鳞癌患者的中位PFS为9.6个月。
另一个问题是，Dato-DXd在鳞癌患者中的疗效表现欠佳。结果给出较大的提示，TROP2相关研究必须考虑组织学类型，可以考虑给予肺腺癌Dato-DXd。总体上，中国开展的TROPION-PanTumor02研究和国际III期TROPION-Lung01研究结果一致，同样是在非鳞状NSCLC患者中表现出更好的疗效，其中携带驱动基因突变患者的疗效更优。
黄诚教授：
目前针对TROP2靶点的ADC有多种药物正在开展相关研究。其中戈沙妥珠单抗在二线领域的III期临床研究结果不理想。TROPION-Lung01研究是一项全球性、多中心、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于既往至少接受过一次治疗、伴或不伴可靶向基因组（AGA）的IIIB-IV期NSCLC患者的疗效和安全性。总体上研究达到PFS主要终点。
2024 ELCC大会上该研究进一步公布Dato-DXd在非鳞癌患者中的结果：Dato-DXd延长患者中位PFS约2个月，降低疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63）。Dato-DXd对比多西他赛提升有效率近3倍（31% vs 13%），其中Dato-DXd组分别有2%、30%的患者达到CR和PR，对照组无CR。疗效结果非常令人鼓舞。Dato-DXd在后线治疗领域包括二/三/多线非鳞状NSCLC患者中的疗效尤为突出，且在伴有AGA患者中显示出更优的疗效。Dato-DXd在该领域的研究数据值得关注。我相信，未来相应适应证一旦获批，临床患者将会从Dato-DXd治疗中取得很好的获益。
吴一龙教授：
ADC药物虽然在非鳞状NSCLC患者中显示出有统计学意义的PFS结果，但OS结果并不乐观，因此未来必须要进一步的探讨和研究。回到研究设计时，大家都认为，TROP2在NSCLC中广泛表达，因此TROP2 ADC会在几乎所有肿瘤中都发挥疗效，不必检测特定靶点。但从目前取得的研究结果来看，我们又回到了原点，尽管TROP2在NSCLC中广泛表达，我们仍然需要重新检测靶点，以期药物能更好的发挥疗效。值得庆幸的是，今年ASCO大会上我们报道了ICARUS-LUNG01研究，该研究对以往数据进行了回顾性分析。结果发现，TROP2表达范围广患者可能从Dato-DXd治疗中取得更大获益。
【关于TROPION-PanTumor02研究】这是一项多中心、开放标签、多队列的I/II期研究，旨在评估Dato-DXd在中国晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。NSCLC队列纳入伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）中国局部晚期或转移性NSCLC患者（年龄≥18岁），既往接受过免疫疗法+铂类化疗（不伴AGA）或靶向治疗和铂类化疗（伴AGA）。给予患者Dato-DXd（6 mg/kg，Q3W）静脉注射治疗。主要终点为经ICR评估确认的ORR。
结果显示，NSCLC队列纳入国内11个中心的40例患者，中位年龄为59岁，非鳞癌和鳞癌患者分别有23例（57.5%）和17例（42.5%），5例患者携带AGA，其中4例携带EGFR突变。截至2023年10月9日，8例患者仍在接受治疗，中位随访8.1个月时，中位治疗持续时间为5.6个月。
疗效分析显示，ICR确认的ORR为45.0%，均达到部分缓解，其中非鳞癌亚组患者的ORR为56.5%，EGFR突变患者的ORR达到75.0%。经ICR评估确认的DCR为85.0%，确认的中位DoR为8.3个月，中位PFS为7.4个月，非鳞癌亚组患者显示出更优的中位PFS，达到9.6个月。安全性方面，该队列未观察到新的安全信号，也未出现药物相关ILD，临床总体可控可耐受。
【关于TROPION-Lung01研究】是一项全球性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点为BICR评估的PFS和OS（独立双终点）
非鳞非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）亚组分析的最新数据：Dato-DXd组的中位PFS达5.5个月，较多西他赛组提升近2月，降低疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63，95%CI：0.51-0.79），其与多西他赛组的6个月PFS率分别为46.6%和28.2%。目前，NSQ-NSCLC人群的OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组已展现出可观的获益趋势，其中位OS为13.4个月，较多西他赛组延长2月，降低疾病死亡风险21%（HR=0.79，95%CI：0.60-1.02）。
抗肿瘤活性方面，Dato-DXd组显示了更显著的ORR，达31%，较多西他赛组提升18%。在Dato-DXd组中，69例患者获得PR，4例患者更是获得CR，而多西他赛组未有CR患者。同时，Dato-DXd组较多西他赛组在DoR（7.7个月 vs 5.6个月）和DCR（80% vs 61%）方面均有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
在对NSQ-NSCLC人群年龄、性别、种族，是否吸烟，是否有脑转移，是否伴AGA亚组分析中，Dato-DXd组亦表现出获益更优的趋势，其中，伴AGA较不伴AGA的NSQ-NSCLC患者获益更为显著。
安全性结果分析显示，Dato-DXd组在≥3级TRAEs、因TRAEs需要减少剂量以及因TRAEs停止治疗发生率方面较多西他赛组更低。
未来可期，多项大型III期研究正在探索
Dato-DXd联合免疫疗法的疗效
宋启斌教授：
基于前期的探索，Dato-DXd一线治疗领域的大型全球III期研究正在开展中，分别探索Dato-DXd联合帕博利珠单抗±化疗一线治疗PD-L1 TPS <50% 和PD-L1 TPS ≥50% 晚期NSCLC疗效和安全性的全球Ⅲ期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08研究正在开展中，目前两项研究正在招募患者。除联合PD-1抑制剂外，Dato-DXd亦在积极开展联合PD-L1抑制剂等更多免疫检查点抑制剂的相关研究，例如AVANZAR——这是一项评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的开放标签、Ⅲ期随机对照研究，目前也正在开展中，研究结果都非常值得期待。
深入了解相关机制，
精准解决临床问题以实现精准治疗
吴一龙教授：
ADC是一种新型的疗法和治疗模式，目前我们对它的了解并不是非常充分。例如ADC副作用的处理问题、出现耐药的机制、药物本身对肿瘤细胞的影响等，有很多问题并没有完全了解清楚。因此未来非常重要的方向之一是，解答目前出现的问题以更好的克服难题，这是临床亟需的研究方向。
我认为未来可以探索非常多的联合模式，但首先需要有效解决好目前亟待解决的问题，贸然将多种药物联合可能会带来新的问题——大餐不是一口吃完的，我们要一步一步的往前走。更关键的问题是，未来的方向不应采用“ALL IN ONE”的研究模式和治疗模式，ALL IN ONE即一种药物治疗所有患者，这已不是如今精准医学或新型医学发展的方向，我们必须选择有效的Biomarker，以指导我们选择更佳人群并给予治疗，这是未来真正的研究方向。
黄诚教授：
研究ADC的耐药机制问题，需要从ADC的作用机理入手。ADC通过连接子将特异性抗体和细胞毒药物偶联，使药物发挥精准的抗肿瘤作用。它发挥作用需要通过多个环节，例如进入血液循环、抗原抗体的结合、内化后真正达到靶病灶。因此ADC的耐药机制可能涉及到多方面。①整体药物的耐药性：ADC进到体内后的药物吸收、分布、代谢、剂量、给药方式等，可能会导致耐药。②抗体的耐药性：包括ADC清除、抗原丢失无法与抗体结合、内化紊乱导致ADC不能真正发挥靶向作用等。③有效载荷产生耐药性的机制：有效载荷靶点的改变、抗凋亡蛋白的上调、细胞信号通路的激活、有效载荷的清除等因素。但这些原因目前都不明确，从更深层次角度，是否可通过Biomarker更精准探索其耐药机制，并针对耐药原因给予治疗，这也是未来的研究方向。
吴一龙教授：
ADC由三部分组成，①抗体：决定了是否能精准的将药物引导到特异性肿瘤细胞表面，取决于是否能找到特异性抗原，找到抗原才能够发展出特异性抗体，二者结合才能更精准的导向和实现精准治疗。因此发现更多抗原，开发和改造抗体是方向之一。②连接子：可将抗体与细胞毒药物偶联。目前我们对连接子的认识并不特别清楚，连接子可能导致脱靶的问题，若连接子在未到达肿瘤细胞前裂解，会带来的安全性问题。保障连接子更稳固，在肿瘤细胞内裂解，是技术平台需要考虑的问题。③有效载荷：目前为止大部分有效载荷是细胞毒药物，这类药物带来的毒副反应包括贫血、血小板降低、乏力等毒副作用。一个非常有意思的方向即，我们是否能将细胞毒药物换成目前新出现的“核素”。我期望核素加入ADC药物，能够减少副作用，并能更好的杀伤肿瘤细胞。
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