摘要：结直肠癌（CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来随着靶向治疗、免疫治疗以及基因分子分型研究的不断更新迭代，CRC的靶向治疗亦向精准化发展。HER2是一种经典的治疗靶点，抗HER2治疗目前在乳腺癌及胃癌已被国内外指南所推荐，近年来抗HER2治疗在CRC领域亦有诸多进展。
伊尼妥单抗是我国首个自主研发的抗HER2单克隆抗体类药物，是一种重组人源化的单克隆抗体，既可以阻断HER2通路直接抑制肿瘤细胞增殖和生长，又可以诱导ADCC效应使机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。CRC-IIT-umbrella研究采用伊尼妥单抗联合PD-L1单抗免疫治疗+吡咯替尼双靶抗HER2治疗，即Chemo-Free （无化疗方案）方案，用于HER2阳性晚期CRC，本文特分享一例CRC-IIT-umbrella研究病例，患者诊断为晚期乙状结肠癌伴肝转移，使用伊尼妥单抗联合方案进行三线治疗，首次影像学评估即获部分缓解（PR）。
病例提供者：
同济大学附属东方医院肿瘤科
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会患教专委会委员
主持上海市浦东新区科经委项目1项、上海市东方医院横向基金1项，参与多项国家级及省市级课题
第一作者/共同第一作者发表多篇SCI论文
主要从事消化道肿瘤的综合诊疗及临床转化研究，作为sub-I参与国内外多项临床研究
病史简介
基本情况：患者61岁男性，主诉诊断乙状结肠癌伴肝转移1年余。
既往史：无抽烟、饮酒史，否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性病史，否认肿瘤相关家族史。
ECOG评分：1分。
体格检查：神清、气平，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及明显肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音。腹平软，未及明显压痛及反跳痛，肝肋下2指可触及，移动性浊音阴性，双肾区无扣痛。肠鸣音正常。双下肢无水肿，四肢肌力正常。余无殊。
专科检查：无阳性体征。
既往治疗史：2023.02因“排便排气停止”就诊于当地医院。2023.2.24肠镜示：乙状结肠MT伴肠梗阻病理结果：“乙状结肠”低分化腺癌。免疫标记结果（I20230255）：肿瘤细胞 PMS2（+）、MLH1(+)、MSH6（+）、MSH2（+）、HER2（3+）、CDX2（+）、Villin（+）、CK20（-）、Heppar-1（-）、Giypican-3（-）、Ki-67（约90%，+）。2023.02.23 行肠镜下金属支架置入术。影像学示肝脏多发转移，完善KNBP分子检测示：RAS/BRAF野生型。
2023.02.28-2023.05.15一线方案：西妥昔单抗+FOLFOX（化疗后出现III度骨髓抑制），2023.05 评估疾病进展（PD）， 一线无进展生存期（PFS）2.5m。2023.05.30-2023.12.18二线方案：西妥昔单抗+FOLFIRI。2023.11.09 全麻下行腹腔镜下乙状结肠癌根治术。术后病理：组织学类型：腺癌；肿瘤出芽：有（G1）；浸润深度：穿透肌层至浆膜下纤维脂肪组织；组织分化：中分化；环状切缘：/ 脉管内癌栓、神经侵犯：（+）；淋巴结转移：2/20。肠旁淋巴结：2/20。IHC：肿瘤细胞CDX2+、SATB2少数细胞弱+、MLH1+、MHS2+、MHS6+、PMS2+、Her2(3+)、P53弥漫强+、Ki67(约90%，+）
2024.01.03当地医院腹部CT：乙状结肠术后改变；结合病史，肝脏多发转移瘤伴钙化，肝门区转移性淋巴结，比较2023-10-17老片有所进展。2024.01 评估疾病进展（PD）， 二线PFS 6.4m。
2024.01.10 胸部CT平扫：两肺上叶结节，年度随访；两肺散在慢性炎症。主动脉及部分冠状动脉硬化。
2024.01.10 腹部MRI增强：肝实质内多发异常信号影，结合病史，考虑转移。肝左叶囊肿。胰腺体部前方软组织肿块信号，考虑肿大淋巴结可能。双肾囊肿。
2024.01.10 盆腔CT增强：结肠恶性肿瘤术后，盆腔少量积液。前列腺钙化灶。
影像学检查显示肝脏多发弥漫型转移
HER2 FISH阳性
临床诊断：乙状结肠癌姑息术后（中分化腺癌 RAS/BRAF野生型 HER2（3+）FISH 阳性）pT3N1M1 肝 IV期 PS 1分。
治疗经过：2024.01.09签署“基于分子分型的结直肠癌精准治疗伞形研究（CRC-IIT-umbrella）”知情同意书。符合入组标准，不符合排除标准。2024.01.10-至今接受阿得贝利单抗 1100mg 静滴 d1 +伊尼妥单抗440mg 静滴 d1 +吡咯替尼240mg qd q3w进行三线治疗。不良反应：I度腹泻。
伊尼妥单抗联合方案三线治疗患者实现PR
异常肿瘤标志物变化
疗效评估：目前影像学评估PR，肿瘤指标均恢复至正常水平，该患者从“chemo-free”靶免治疗中显著获益，继续当前治疗方案。
病例小结
患者初始诊断即为晚期乙状结肠癌伴肝转移，经过标准一线、二线治疗后进展，PFS仅为8.9m，肿瘤进展迅速。该患者存在HER2（3+）FISH阳性的分子分型特点，在三线治疗时参加“CRC-IIT-umbrella”临床研究，采用“阿得贝利单抗联合伊尼妥单抗和吡咯替尼”治疗，在首次影像学评估时即获得大PR，治疗期间仅出现I度腹泻。本治疗方案采用“chemo-free”靶免策略，具有疗效佳和耐受性好的特点，为晚期HER2阳性肠癌患者提供了新的治疗选择。
专家点评：
同济大学附属东方医院肿瘤科
2013-2015美国M.D. Anderson Cancer Center 访学者
主持国家自然科学基金2项、上海市自然科学基金2项
上海市医学会肿瘤内科分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专委会肌肉减少症专家协作组委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会委员
上海市抗癌协会青年理事
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
《中国癌症杂志》青年编委
先后入选同济大学优秀青年人才培养计划、上海市“医苑新星”青年医学人才培养计划以及浦东新区卫生系统学科带头人培养计划
CRC是最常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来随着精准治疗理念的提出及精准诊断技术的改进，HER2阳性结直肠癌逐步引起学者更多关注1。本中心对2454 例CRC患者进行NGS分析发现:133 例(5.4%)发生HER2 变异，其中85 例(3.46%)为HER2扩增型，55 例(2.36%)为HER2突变型，部分病例既有扩增亦有点突变。尽管HER2变异比率仅5%左右，但CRC患者庞大的人群基数，因此通过精准治疗策略改善这部分患者的预后，依然具有极其重要的临床意义及社会卫生经济效益。
近年来CRC领域以HER2过表达或扩增患者作为主要研究对象开展了一系列临床研究，包括曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（MyPathway研究）、曲妥珠单抗联合图卡替尼（ MOUNTAINEER研究）、曲妥珠单抗联合拉帕替尼（HERACLES-A)、DS8201 (DESTINY-CRC01) 等2-5。总体而言，目前HER2靶向治疗后线治疗mCRC开展的均为小样本量II期研究，报道的疗效数据差距较大。对于HER2阳性、KRAS野生型患者, mPFS为4-8个月左右, 中位总生存为11-24个月左右。
临床前研究探索显示，伊尼妥单抗通过抗体Fc 片段与NK细胞、巨噬细胞上Fc受体相互作用引发抗体依赖的细胞毒性作用。除了调节ADCC外，抗HER2单抗还可能与适应性免疫反应相关作用。在小鼠模型中，抗HER2的活性依赖于细胞毒性T细胞和干扰素的分泌，联合免疫治疗可显著提高其活性6。
本中心在既往研究基础上进行了系列探索，并开展结直肠癌伞式临床研究(注册号：ChiCTR2000038709)，其中包括HER2扩增型及突变型队列(Colorectal Cancer Umbrella Trial in Shanghai，CRUSH研究H队列)。本例患者隶属HER2扩增型队列，根据影像学评估及临床实际用药过程，本例患者从“阿得贝利单抗+伊尼妥单抗+吡咯替尼”方案中显著获益，目前已经获得4.5m的无疾病进展时间，且预计PFS远超过晚期肠癌标准三线用药获益时间，且无3级及以上不良反应，安全性可。
结合既往相关临床研究及本中心初步经验，认为HER2扩增或过表达可采用的策略包括：抗HER2双抗，抗HER2单抗联合TKI，抗HER2单抗联合ADC，抗HER2-ADC等。此外对于HER2扩增或过表达CRC患者，其抗HER2治疗应尽量前移7，一线后即可使用，目前尚无临床研究支持其在一线使用的价值，精准治疗应贯穿抗肿瘤治疗的全程，尤其是早期的介入，可能疗效更佳。对于HER2扩增或过表达的CRC患者，抗HER2治疗有可能迁移至新辅助或术后辅助以及一线治疗。
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