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「少靶真探营」一线化疗二线免疫治疗后失败，三线 “达拉非尼+曲美替尼”延续BRAF V600E突变晚期多发转移NSCLC转移患者生存获益

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，每年约有 180 万人被诊断出患有肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 80%[1]。2002 年 Davies 等首先确认了 BRAF 体细胞错义突变，随后 BRAF 突变被证实广泛存在于多种人类肿瘤中。BRAF 是人类重要的原癌基因之一，其突变发生在 3%~8%的肺腺癌中，约 50% 为 BRAF V600E 突变[2]。既往研究证实BRAF V600E 基因突变与中晚期 NSCLC患者预后不良相关，且化疗和免疫治疗获益有限。2023年3月，备受关注的达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）药物组合在我国成功获批上市，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。此外，国内外多项临床指南均建议所有晚期肺腺癌患者都应该进行 BRAF 基因检测，而不考虑其临床特征[3]。

本期“少靶真探营”将分享一例右肺上叶腺癌伴双肺转移、锁骨区、纵隔、肺门淋巴结转移、骨转移、胸膜转移（cT4N3M1c IVB期）患者BRAF V600E 突变阳性，其入组临床试验（安慰剂组）治疗和二线免疫治疗后出现疾病进展 (PD)后换用达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，最佳疗效为部分缓解 (PR)，无进展生存期 (PFS) 长达 7 个月。并该病例由新疆医科大学附属肿瘤医院陶洁教授提供，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院医院韩志刚教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

韩志刚教授

主任医师、副教授、硕士生导师

新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科副主任
IASLC会员
JCO肺癌中文版编委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会常委
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
新疆医学会医疗事故技术鉴定专家库成员
新疆职业病鉴定专家库成员
乌鲁木齐市药械安全性专家库成员

陶洁教授

副主任医师

新疆肿瘤医院肺内一科病区副主任医师
博士在读
擅长胸部肿瘤的诊断及内科靶向药物治疗

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，61岁

现病史：自诉2019年9月25日以“刺激性咳嗽1月”为主诉就诊于外院，完善相关检查，诊断为肺癌晚期，建议患者行全身化疗，患者为行后续诊疗于2019年10月14日就诊于新疆医科大学附属肿瘤医院。

既往史：高血压4年。

个人史：吸烟30年，10支/天，已戒烟1月，饮酒史40年，平均100g/天，已戒酒1月。

家族史：无特殊。

辅助检查：胸部增强CT示右肺上叶肿块，考虑肺癌并阻塞性肺炎，右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，考虑癌性淋巴管炎，双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，考虑转移（图1）；双肺及胸膜下多发结节，考虑转移瘤，多发骨转移瘤（图2）。血液学检查肿瘤标志物CA-125: 404.9U/ml。

病理报告：气管镜检查示：右肺上叶病变性质待查；病理：支气管粘膜下见少许异型细胞，疑为低分化癌（外院）。病理会诊：支气管镜活检，浸润性腺癌；肺穿刺活检，病理会诊肺实性型腺癌，ALK(-)。

基因检测：EGFR、ALK、ROS-1基因检测为阴性；2019年10月血液基因检测示：BRAF V600E 突变丰度 0.27% ；ERBB2 exon15 突变丰度 0.3%；中心实验室 PD-L1(11%-25%)。

临床诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c IVB期）、双肺转移、锁骨区、纵隔、肺门淋巴结转移、骨转移、胸膜转移、癌性淋巴管炎。

图片1.png 图1: 患者入院时原发病灶CT检查结果

图片1.png 图2: 患者入院时骨转移瘤CT检查结果

治疗过程

一线治疗：入组随机、双盲“JS001-019-III-NSCLC”临床试验；化疗联合安慰剂治疗

治疗方案：经试验筛查患者符合上海君实生物医药开展的“一项评估特瑞普利单抗注射液（JS001）或安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的NSCLC的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究”（方案编号为JS001-019-III-NSCLC）。2019年10月31日、2019年11月21日、2019年12月13日和2020年1月2日遵试验方案行4周期（培美曲塞＋卡铂＋JS001/安慰剂）。

维持治疗：2020年1月22日、2020年2月13日、2020年3月6日、2020年3月26日、2020年4月16日、2020年5月7日、2020年5月28日和2020年6月19日遵试验方案行8周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）维持治疗。后于2020年7月10日至2020年11月6日继续遵试验方案行6周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）继续维持治疗。

疗效评价：4周期后CT示：右肺上叶肿块并阻塞性肺炎，较前缩小；右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，考虑癌性淋巴结炎，较前好转；双肺及胸膜下多发结节，考虑转移瘤，部分较前缩小；双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，较前缩小；多发骨转移瘤较前缩小，密度增高（图3-6）。2020年11月16日遵试验方案访视完善CT示：右肺上叶支气管壁增厚并周围斑片，较前稍增大，双侧锁骨区、纵隔、肺门多发淋巴结肿大，部分较前增大（图7）。整体疗效评价：SD（疾病稳定）。于2020年12月3日和2020年12月24日遵试验方案继续行2周期（培美曲塞＋JS001/安慰剂）治疗。

图片1.png 图3: 患者一线治疗原发灶CT检查结果（肺窗）

图片1.png 图4: 患者一线治疗原发灶CT检查结果（纵隔窗）

图片1.png 图5: 患者一线治疗转移瘤CT检查结果（肺窗）

图片1.png 图6: 患者一线治疗转移瘤CT检查结果（纵隔窗）

图片1.png 图7: 患者一线维持治疗CT检查结果（肺窗）

图片1.png 图8: 患者一线维持治疗CT检查结果（纵隔窗）

二线治疗：JS001免疫治疗2周期后疾病进展，PFS为1月余

治疗方案：因病情进展，申请试验揭盲，该患者为安慰剂组。与患者及家属沟通可交叉至JS001治疗组。于2021年1月22日、2021年2月14给予行JS001治疗2周期。

疗效评价：2021-03-08因病情进展，临床试验出组。患者合并胸闷、气短伴咳嗽、咳痰，血气分析提示氧分压低于正常；考虑患者合并免疫相关性肺损伤（图9-10），给予抗生素及激素治疗。2021年3月20日复查CT提示：两肺病变较前好转；患者胸闷、气短较前好转，于2021月3月21日给予出院，继续口服激素治疗。

图片1.png 图9: 患者二线治疗CT检查结果（肺窗）

图片1.png 图10: 患者二线治疗CT检查结果（纵隔窗）

三线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为7个月

治疗方案：患者于2021年3月底开始口服达拉菲尼＋曲美替尼靶向药物治疗：达拉菲尼 150mg bid，曲美替尼 1mg qd。后因患者耐受尚可，故增量曲美替尼为2mg qd；

疗效评价：2021年7月3日复查CT结果示：PR（部分缓解）（图11-12）。2021年11月4日复查CT结果示：右肺上叶及右上肺门区病变同前相仿，余两肺弥漫性病变，右肺病变较前进展；浅表B超提示双锁骨上淋巴结肿大（提示：M可能）；2021年11月2日给予行右锁骨区淋巴结切取活检术，术后病理提示：未见癌转移（0/2）。

图片1.png 图11: 患者三线治疗CT检查结果（肺窗）

图片1.png 图12: 患者三线治疗CT检查结果（纵隔窗）

四线治疗：紫杉醇化疗1周期+抗血管治疗

因病情进展，排除禁忌2021-11-06行单药紫杉醇化疗1周期，并给予抗炎、激素治疗。2021年11月18日患者因胸闷、气短、活动耐量降低再次返院。完善肺动脉CTA未见肺栓塞表现，呼吸科会诊考虑曲霉菌感染不除外，建议口服伏立康唑治疗。患者要求出院，院外口服药物治疗。随后患者病情再次进展，更换治疗方案为：安罗替尼 12mg 口服每日一次连续两周，停一周。患者呼吸道症状未改善，一般情况较差，于2022年2月去世。

专家点评

韩志刚教授： BRAF突变NSCLC患者经多线治疗进展，三线使用“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案获7个月 PFS

临床上，伴有BRAFV600突变的肺癌患者中92%的病理类型为肺腺癌，且易发生骨、肺、胸膜、脑等多发转移。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均建议所有晚期肺腺癌患者进行BRAF检测，而不考虑其临床特征。该例61岁的肺腺癌患者初入院时，经完善驱动基因检测，明确存在BRAF V600E突变，丰度27.0%。但彼时“达拉非尼+曲美替尼”尚未进入临床，且经试验筛查符合上海君实生物医药开展的“一项评估特瑞普利单抗注射液（JS001）或安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的晚期NSCLC的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究”（方案编号为JS001-019-III-NSCLC）故入组该试验接受培美曲塞＋JS001/安慰剂治疗，达到SD，取得了12个月PFS；后继续行培美曲塞＋JS001/安慰剂维持治疗。

因患者病情持续进展而深情试验揭盲，该患者为安慰剂组。与患者及家属沟通可交叉至JS001治疗组后接受2周期JS001治疗，再度出现疾病进展并合并免疫相关性肺损伤。免疫治疗相关性肺炎是肿瘤免疫治疗中导致严重后果的常见免疫相关不良反应事件（irAEs）之一，虽然总体发生率比较低，但该病起病急促，病情凶险，若处理不及时或不当，很有可能危及患者生命^[4]。建议临床医生应了解PD-1/PD-L1 抑制剂免疫相关性肺炎的发病特点、临床表现、影像学特征及治疗原则，尤其对于有高危因素患者，应密切监测，以降低用药风险，改善患者预后。此外，还需特别强调的是，如何权衡患者免疫治疗的风险及获益，需要我们临床医师更细致的评估和风险管理。

BRF113928是一项国际、多中心、多队列的II期临床研究，探索了达拉非尼单药或达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在晚期BRAF V600E突变NSCLC患者中的疗效。研究表明，单独应用达拉非尼治疗携带BRAF V600突变的NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为33%，D+T联合应用于经治和初治的携带BRAF V600突变的NSCLC患者ORR分别为68.4%和63.9%^[5]。这一研究提示了D+T治疗方案可为BRAF突变的NSCLC患者提供了前所未有的生存高度。

该患者三线治疗使用D+T方案治疗，持续进展的肿瘤迅速得到控制，取得了PR最佳疗效评价，并实现了7个月的PFS。后因病情进展使用化疗后再进行抗血管生成治疗仅维持了3个月最终死亡。BRAF突变晚期肺癌的预后极差，这位患者从治疗开始到结束，共获得了28个月的OS，对于伴多发转移瘤的晚期患者来说实属不易。本案也验证了D+T方案，可为化疗及免疫治疗无效的的BRAF突变NSCLC患者提供更优的生存获益，且耐受良好。

审批码TML0027637-65077，有效期至2025.07.23，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Hirsch, F.R., et al., Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet, 2017. 389(10066): p. 299-311.
2. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
3. Schmid, K., et al., EGFR/KRAS/BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and corresponding locoregional lymph node metastases. Clin Cancer Res, 2009. 15(14): p. 4554-60.
4. Nishino, M., et al., Anti-PD-1-Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med, 2015. 373(3): p. 288-90.
5. Planchard, D., et al., Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(5): p. 642-50.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie