近十年来，全球消化道肿瘤领域的研究蓬勃发展，免疫治疗联合放/化疗方面的研究持续进展，实现了晚期消化道肿瘤患者的生存期的进一步突破。2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2024 ASCO GI）中，CheckMate-649研究中国亚组4年长生存随访数据重磅揭晓，为消化道肿瘤治疗领域再添新彩！【肿瘤资讯】特邀空军军医大学西京医院李晓华教授就食管胃结合部肿瘤治疗的最新进展、热点趋势与实践经验进行深入分析。
食管胃结合部腺癌全球发病率增长显著
李晓华教授：中日韩地区是全球胃癌发病率最高的区域，其中我国因庞大的人口基数，在胃癌早诊早治方面相对滞后，导致进展期胃癌诊断率高，胃癌死亡率居高不下，成为主要的癌症死亡原因之一。特别值得注意的是，食管胃结合部腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。从全球视角来看，食管胃结合部腺癌发病率在9%至25%之间不等，且西方国家的发病率增长尤为显著。
美国国家癌症研究所（NCI）的研究显示，从1973年至1992年，该疾病的发病率增加了近2.5倍，其中白人男性受影响最大。英国癌症研究学院（ICR）的研究也表明，尽管整体发病率未见显著增长，但该病与年龄和种族密切相关，且总体生存率低，五年生存率仅为10.9%。
在亚洲，日本和韩国的流行病学研究同样揭示了食管胃结合部腺癌发病率的增加。日本国立癌症研究中心（NCCJ）的研究显示，从1962年至2005年，食管胃结合部腺癌发病率由2.3%增加到10%，特别是Siewert Ⅱ型病变显著增加。韩国峨山医学中心（AMC）的研究也显示，虽然总体发病率未见显著增加，但Siewert Ⅰ型和Ⅱ型病变的比例从29%增加到了58.4%。在中国，四川大学华西医院从1988年至2012年的研究显示，食管胃结合部腺癌占胃腺癌的比例由22.3%增加到了35.7%，呈现出显著的增长趋势。
食管胃结合部腺癌的分型对于诊断和治疗至关重要。目前国际上使用的分型方法主要有两种：Nishi分型和Siewert分型。Nishi分型由日本学者于1973年提出，虽在日本国内使用广泛，但因其未区分腺癌与鳞癌，且病变范围局限于齿状线上下2cm以内，故国际影响力有限。相比之下，Siewert分型由德国学者Joerg Ruediger Siewert于1987年提出，并得到了国际上的广泛认可。Siewert分型主要关注肿瘤中心位于齿状线上下5cm范围以内的腺癌，并对腺癌与鳞癌进行了明确区分。它细分为三型：Ⅰ型为肿瘤中心位于齿状线上下1-5cm；Ⅱ型为肿瘤中心位于齿状线上1cm至齿状线下2cm；Ⅲ型则为肿瘤中心位于齿状线下2-5cm。目前，Siewert分型已成为指导食管胃结合部腺癌术前、术后诊断和治疗的主要依据。
食管胃结合部腺癌手术技术最新进展
李晓华教授：食管胃结合部腺癌的治疗进展主要基于胃腺癌和食管鳞癌的研究，涵盖了放疗、质子治疗、靶向治疗、免疫治疗以及化免靶结合等多种治疗手段。随着药物研究、科技进步和仪器研发的推进，该疾病的治疗方式日益多样化。然而，为确保诊疗流程的规范化，仍需进行多中心、国际化、高质量的随机对照研究（RCT）进行验证和推广。
在手术方面，微创精准手术逐渐成为主流，手术方式的选择取决于肿瘤的位置、大小、浸润深度和淋巴结转移情况。常见的手术方式包括经腹、经胸、胸腹联合等多种。但无论采用何种方式，术前多学科MDT讨论至关重要，以确保为患者制定精准化、个体化的诊疗方案，从而提高整体治疗效果和术后生存率。
Siewert分型是食管胃结合部腺癌的主要分型方法。Siewert Ⅰ型主要遵循胸外科的胸腹联合、食管诊疗标准与分级分期进行诊疗。而Siewert Ⅲ型则依据胃癌的AJCC和UICC分期标准进行治疗。相比之下，Siewert Ⅱ型的诊疗方案存在较大争议，不论是根据AJCC胃癌TNM分型还是食管癌分级诊疗系统，都难以形成统一意见。按照第11版日本食管癌分类系统，食管为主的食管胃结合部腺癌应强调纵隔淋巴结的清扫。具体而言，腹段食管的以食管为主的肿瘤第一站淋巴结清扫主要包括1、2、3a、20、110组，而第二站淋巴结则涵盖8a、9、11p、19、108和112组。然而，根据第6版日本胃癌治疗指南，食管胃结合部癌的术式选择和淋巴结清扫范围尚未形成明确共识。目前，鳞癌推荐清扫上纵隔，食管为主的腺癌常规推荐清扫下纵隔，而上、中纵隔的清扫仅作为临床研究项目。对于以胃为主的腺癌，则推荐清扫19、20组淋巴结，而下部分淋巴结的清扫则不被推荐。
食管胃结合部腺癌的手术方式及清扫范围一直是讨论的热点。针对手术方式，如经腹近胸、胸腹联合、经右胸或经左胸等，以及腹腔和纵隔淋巴结的清扫范围、胃和食管的切除范围，均存在广泛争议。基于日本胃癌治疗指南和中国专家共识，目前认为：若肿瘤累及食管<3cm，可选择经右胸或经腹食道裂孔进入；累及食管≥3cm时，推荐右胸Ivor-Lewi手术；若肿瘤累及胃>4cm，需全胃切除；≤4cm的可选择近端胃切除。若同时累及食管≥3cm并且累及胃＞4cm，则行右胸Ivor-Lewi手术，全胃切除并空肠代胃。
这一共识基于多项研究。荷兰阿姆斯特丹大学外科中心Jan BF Hulscher教授一项前瞻性研究结果显示，经右胸径路术后肺部并发症增多，但生存率与经腹相当。JCOG9502研究则表明，左侧胸腹联合径路并发症多，不推荐使用。然而，这些研究存在局限性，如未涵盖所有Siewert类型、未采用微创手术等。德国海德堡大学Thomas Schmidt教授和英国皇家马斯登NHS基金会Ian Chau教授进行的研究提示，右胸Ivor-Lewi径路对局晚期Siewert Ⅱ型AEG患者具有明显优势，且需确保足够的食管和胃切缘、充分的淋巴结清扫和简单易行的消化道重建。
基于这些研究，我们依托中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专委会，在西京消化病医院开展了针对Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌的右胸Ivor-Lewi径路微创手术。此术式采用胸腹腔镜联合，具有微创、快速康复的优势，且Overlap吻合技术的全器械化有助于在基层医院推广。
总之，食管胃结合部腺癌的治疗需多学科协作，制定综合诊疗方案。胸腹腔镜联合微创治疗因其优势，值得进一步推广。
食管胃结合部腺癌患者预后及生活治疗的改善
李晓华教授：实际上，无论手术方式的改进还是术前术后的综合治疗策略如何调整，延长患者的生命始终是我们的终极目标。若能在这一基础上进一步提升患者的生活质量，那自然更为理想。
当患者就医时，如果诊断结果显示肿瘤已处于局部晚期，且直接手术并非最佳选择时，仍有其他有效的治疗方案。回顾相关文献，荷兰在2012年进行的CROSS研究提供了有力的证据。该研究显示，相较于单纯手术，新辅助放化疗联合手术在可切除的食管或食管胃结合部腺癌患者中表现出了显著的治疗效果。长达五年的随访结果进一步证实了这一点，新辅助放化疗联合手术能够显著提升患者的总体生存率。因此，对于处于局部进展期或局部晚期的患者，强烈推荐他们接受术前新辅助诊疗，以期获得更好的治疗效果和生活质量。但许多医生，尤其是外科医生，对于新辅助放化疗后的手术风险，尤其是术后吻合口漏的增加表示担忧，并质疑是否存在放化疗相关的并发症。ESOPEC研究或许能够解答这些疑问，它是一项比较食管及食管胃结合部腺癌围术期化疗（FLOT方案）与新辅助放化疗（CROSS方案）的前瞻性、随机、多中心III期研究。此研究有望为解决新辅助放化（nCRT）与新辅助化疗（nCT）之间的优劣争议提供答案，期待为临床实践提供指导。但要明确的是，无论选择哪种治疗方式，新辅助放化或新辅助化疗，都能在一定程度上延长患者的生存期。
除了新辅助化疗和放疗，随着PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂相关药物的出现，晚期胃癌和食管胃结合部腺癌的治疗已经步入了免疫治疗的新纪元。CheckMate-649研究的成果尤为显著，最新的四年随访数据显示，在中国亚组患者中，四分之一患者能达到4年的长期生存，且死亡风险降低了44%。与过去晚期胃癌5年生存率仅为5%的数据相比，纳武利尤单抗联合化疗显著提高了患者的生存期，几乎达到了4至5倍的增长。当然，在关注生存获益的同时，患者的生活质量同样不容忽视。关于纳武利尤单抗的耐受性和毒副作用，CheckMate-649研究显示其毒性谱相对狭窄，主要不良反应为内分泌毒性，如甲状腺功能亢进或减退。令人欣慰的是，其3-4级不良反应的发生率极低，且在长达4年的随访中未出现新的安全性隐患。因此，纳武利尤单抗联合化疗的常见不良反应主要包括肝毒性、皮肤毒性和内分泌毒性，而严重不良反应的发生率保持在较低水平，仅为26%。当考虑到生活质量方面的毒副作用时，联合化疗可能带来的额外不良反应是一个关注点。然而，CheckMate-649研究结果显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗并未增加患者的治疗负担，反而有效降低了治疗期间不良反应恶化的风险。这表明该治疗方案在延长患者生存期的同时，也保持了良好的获益-风险比。作为我国首个应用于晚期胃癌治疗的免疫治疗药物，纳武利尤单抗的临床应用经验已经相当丰富，其并发症也得到了深入了解。因此，临床医生在应用过程中无需过度担忧。
总之，对于胃癌或食管胃结合部腺癌的治疗，我们确实需要转变临床医生的思路。从MDT逐渐迈向更为整合的诊疗模式，以患者为中心，制定个体化、精准化、靶向化的治疗方案。有效延长患者的生命，使患者真正获益，这才是我们医疗工作的最终追求和目标。
消化外科
副主任医师、副教授、硕士研究生导师
教育部学位与研究生教育发展中心学位论文评审专家
国家自然科学基金评审专家
第四军医大学首批青年英才获得者，荣立三等功2次
中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专委会常委、秘书长、青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员
中华医学会中西医结合结直肠专委会委员
陕西省肿瘤胃肠病学专委会副主任委员
陕西省ERAS委员会常委
EGCDS结直肠外科学组委员
中国NOSES联盟陕西分会委员
《中华胃肠外科杂志》通讯编委，《中华消化外科杂志》、《医学参考报营养学频道》和《Am J Med》编委
1506-CN-2400426
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