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「少靶真探营」一线治疗后进展？ “D+T”双靶方案践行精准治疗理念，为BRAF V600肺癌患者实现更长生存

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大幅度提升，得益于靶向治疗的出现，EGFR、ALK等靶点已有多种治疗药物，而对于相对少见的靶点如BRAF突变，其治疗手段有限。随着基因检测技术和靶向治疗药物治疗水平的不断提高，更多BRAF突变患者能够及时地接受以“达拉非尼联合曲美替尼（D+T）”为代表的精准化治疗手段，极大地改善了BRAF突变NSCLC患者的生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。

本期“少靶真探营”将分享一例左肺肉瘤样癌（pT2aN2M0 IIIA期）BRAF V600E 突变阳性患者诊疗经过。该患者经术后辅助化疗、一线化疗联合免疫治疗后出现疾病进展 (PD)后改用“达拉非尼联合曲美替尼”二线治疗，一个月后取得部分缓解 (PR)并持续PR，至最后一次随访无进展生存期 (PFS) 已长达 27个月余，并持续获益中。并该病例由河南省人民医院杨佳医生提供，并邀请河南省人民医院医院张茜茜教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

张茜茜教授

副主任医师

河南省人民医院呼吸与危重症医学科
呼吸与危重症科肺癌多学科团队常驻秘书、肺结节MDT秘书
河南省医师协会呼吸医师分会委员
河南省健康管理学会呼吸病专科分会委员
河南省医学会介入学组委员会委员
河南省哮喘联盟委员会秘书
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
中国哮喘联盟青年委员会委员
河南省生命关怀协会肺癌专业委员会委员

杨佳医生

主治医师

河南省人民医院/郑州大学人民医院呼吸与危重症医学科
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患者教育分委会委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
河南省老年学和老年医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
河南省行政管理学会中原英才智库医学类专家
主要从事肺癌、呼吸介入、肺部肿瘤消融治疗等领域的工作，发表学术论文数篇，参与多项省级以上的基础与临床研究。

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，47岁

病史摘要：患者以“间断左侧胸痛1周”为主诉入院，当地胸部CT提示左肺上叶占位，当地医院穿刺病理提示肿瘤，全身评估无远处转移，于2021年4月8日行“胸腔镜下左肺上叶癌根治术”，术后恢复良好。

病理报告：左肺上叶浸润性癌，腺泡型区域约占20%，其余区域癌细胞呈实性、片状肉瘤样形态（病理大体如图1），免疫组化标记仅TTF-1弱阳性表达，肿物最大径约3. 5cm：脏层胸膜可见癌侵犯；可见血管内癌栓，未见明确神经侵犯；可见气道内癌播散：支气管断断及血管断端未见癌；肺门淋巴结可见癌 (1/4）；第7组淋巴结未见癌（0/7）；第5组淋巴结可见癌（1/3）；第10组淋巴结未见癌（0/3）；第11组淋巴结未见癌(0/4）；第9组淋巴结未见癌 (0/3）；第6组淋巴结可见癌 (4/7）；

免疫组化（靶细胞）：A9: CK (AE1/AE3) (+)，CK7(+), CK20 (灶状+)，CDX-2 (-)， TTF-1(+)，Napsin A(+)，P63 (-)，SYN (-)，Ki67 (腺泡型约10%+，实体区域约30%+)；PD-L1(22C3) (TPS=80%), PD-1(淋巴细胞=1%)，如图2。

基因检测：BRAF 15号外显子 p. V600E突变（丰度：10.15%）； TP53 7号外显子 p. I232M突变（丰度：10.09%）。

临床诊断：左肺肉瘤样癌pT2aN2M0 IIIA期 BRAF V600E

图片1.png 图1. 肿瘤病体大体

图片1.png 图2. 免疫组化（靶细胞）诊断结果

治疗过程

术后辅助化疗4周期

自2021年4月4日起予以患者“多西他赛+奈达铂”4周期。2021年11月29日（术后7个月）CT检查结果示胸水增多（见图3）。2021年12月26日（术后8个月）行超声下胸水定位示：左侧胸腔可探及液性暗区，范围约178X95mm，内可见一带状分隔（已置管）。右侧胸腔未探及液性暗区。
胸水细胞学诊断：镜检见少量非典型细胞。结合病史，考虑为癌细胞（见图4）。疾病诊断：左肺肉瘤样癌术后复发。

图片1.png 图3. 患者辅助治疗后CT检查结果（术后7个月）

图片1.png 图4. 患者辅助治疗后胸水细胞学检查结果（术后8个月）

一线化疗联合免疫治疗2周期不耐受，PFS为2个月

治疗方案：因病情进展，故于2021年12月29日起予以患者改行“白蛋白结合型紫杉醇+替雷利珠单抗”治疗方案2周期。

疗效评价：2周期治疗后患者因毒性不耐受而停止化疗。

二线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为27个月+

治疗方案：2022年2月18日起予以患者“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案。

疗效评价：双靶治疗1个月后胸部CT提示胸水减少，疗效评估PR。2022年8月12日（靶向治疗6个月）、2023年3月7日（靶向治疗12个月）、2023年8月15日（靶向治疗18个月）、2024年1月11日（靶向治疗22个月）和2024年6月（靶向治疗27个月）疗效评估持续PR；头颅MRI、全身骨ECT、浅表淋巴结彩超检查，均未见远处转移征象。

图片1.png

专家点评

张茜茜教授：“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶治疗疗效确切，精准检测是实现患者获益改善的首要条件

BRAF是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的关键分子。BRAF突变属于罕见突变，在NSCLC患者中的发生率约为1.0%~5.0%，BRAF突变患者中约30%~50%为BRAF V600突变。而在BRAF V600突变中，BRAF V600E突变最为常见，约占90%^{[1, 2]}。虽然BRAF突变发生率较低，但由于我国肺癌患者人群基数大，每年新发病例超过80万例，“少见突变”患者数量其实并不少见，临床需求不容忽视。随着BRAF靶向治疗药物2022年在我国上市，对应的指南、共识也获得了更新，BRAF已经被列为非小细胞肺癌必检基因之一。《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》则推荐对于所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测^[3]。检测过程中，因准确的分子分型可直接指导肿瘤治疗方案的进行，为患者带来更大的获益，因此NGS、PCR等作为能够一次性对多驱动基因进行检测的方式，目前都在相关指南、共识中获得推荐。而对于分子检测存在困难的单位，通过免疫组化筛选BRAF突变（或其他少见驱动基因）也是可选选项。

在针对BRAF突变的NSCLC治疗探索过程中，研究者从突变机制中发现，BRAF突变会导致BRAF结构性激活，通过MAPK通路致细胞信号失控，从而导致细胞异常增殖，肿瘤发生。因此当BRAF抑制剂达拉非尼（D）联合MEK抑制剂曲美替尼（T），可以强效阻断抑制BRAF V600突变，阻断异常增殖信号向下游MEK传导，并强效抑制MEK激酶，进一步加强增殖信号的阻断，双靶齐下从而促进肿瘤细胞凋亡，达到强效抗肿瘤的效果^[4]。

由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的一项针对中国患者的全国多中心前瞻性II期研究结果显示，D+T方案一线治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，初步随访5个月时，独立评审中心及研究者评估的ORR皆达到了75%，疾病控制率（DCR）则达到95%和100%，相较此前的全球注册研究BRF113928中的数据还要更上一层，说明中国患者或更能从D+T方案中获益^[5]。2023 ELCC发表的中国真实世界研究显示，D+T方案用于BRAF突变NSCLC患者一线治疗中位PFS甚至达到25个月，远优于其他各治疗方案^[6]。基于此，多个国内外权威指南均推荐将D+T方案作为BRAF V600E突变NSCLC患者的首选治疗，2023 CSCO指南更是将D+T方案一线治疗作为I级推荐，为BRAF突变患者临床诊疗格局带来焕然一新的生存空间提升。

上述病例为 IIIA期肺肉瘤样癌患者，经术后化疗、一线化疗联合免疫治疗后迅速出现疾病进展，且患者该患者无法耐受化疗。基于基因检查结果患者为BRAF V600 突变，因此改用“达拉非尼 + 曲美替尼”作为二线治疗。在治疗仅 1 个月时，复查胸部 CT 便发现胸水减少，达到 PR；且之后多次复查均发现，疗效评价结果均为 PR。截至最后一次随访（2024年6月20日）时，患者PFS已超过27个月，目前仍在持续获益中。此外，治疗的过程中，患者耐受性良好。该病例的治疗过程表明，在临床实践中，对于确诊为晚期 NSCLC 的患者，临床医生应加强对 BRAF 等基因检测的重视，如果发现 BRAF 突变，则应及早给予达拉非尼 + 曲美替尼双靶治疗。尤其是随着达拉非尼 + 曲美替尼纳入医保之后，治疗费用已大幅度降低，临床上更应该践行“好药先用”的治疗，以最大程度实现NSCLC患者的远期生存获益。此外，很多患者无法耐受化疗，而靶向治疗的良好安全性，可进一步改善NSCLC患者的治疗体验，为患者带来更多治疗希望。

审批码TML0027657-65103，有效期至2025.07.16，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Kris, M.G., et al., Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. Jama, 2014. 311(19): p. 1998-2006.
2. Mazieres, J., et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): p. 289-294.
3. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
4. Sforza, V., et al., BRAF Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel), 2022. 14(19).
5. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S423.
6. Jia, B., et al., 36P Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: A real-world multi-center study. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(4, Supplement): p. S61.

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie