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【AACR 2024年会】首场全体会议: 早期癌症生物学领域的新见解

07月10日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

癌症相关死亡病例中，缺乏筛查手段的癌症类型占总数的 70% ，这一数据彰显了早期发现癌症的重要性，因为早期发现癌症意味着更容易治疗。2024年美国癌症研究协会（ AACR ）年会于4月5日至10日举行，首场全体会议主题为“早期癌症生物学与拦截中的发现科学”，由多伦多大学教授、玛格丽特公主研究中心研究员 Daniel De Carvalho 博士（PhD）主持。

De Carvalho博士表示：“[早期癌症检测]是能最大化癌症研究对临床治疗影响的途径。”他进一步指出，新型早期检测方法的诞生依赖于研究者对细胞“正常—癌前病变—癌症”这一演变过程中发生的分子变化的了解。

他表示：“我们迫切需要了解早期癌症的生物学机制，并寻找将其应用于癌症拦截的途径。”

此次全体会议恰逢新设立的美国“ 全国癌症预防和早期检测月 ”期间，会上安排了四个专题报告来探讨癌症发生的早期变化，以及将此类变化作为靶点进行癌症治疗的多项尝试。

何种机体变化导致了克隆性造血？

在第一个报告中，贝勒医学院教授Margaret Goodell博士（PhD，AACR会士）讨论了克隆性造血的驱动机制。克隆性造血通常伴随年龄的增长而发生，会增加个体罹患多种血癌的风险。

Goodell博士指出，为了寻找防止这一癌前病变进展为癌症的新方法，了解其发生机制至关重要。

Goodell博士从三个方面清晰、扼要地介绍了克隆性造血的独特机制。第一个方面与PPM1D基因（编码p53抑制蛋白WIP1）的常见突变有关。Goodell博士称，这些突变会使DNA修复和细胞死亡的相关机制失活，从而导致细胞在DNA损伤未修复的情况下增殖的可能性增大（尤其是暴露于化疗药物后）。接受过化疗的患者血液样本中富含PPM1D突变细胞，这与上述临床前研究结果一致。

化疗还会增加染色质调节因子SRCAP突变的发生率，这是Goodell博士所分享的第二个方面的重点。与PPM1D突变相反，SRCAP突变通常通过改变组蛋白来上调DNA损伤基因的表达，从而增加DNA修复。Goodell博士指出，虽然PPM1D和SRCAP突变对DNA修复的影响截然相反，但二者都为造血干细胞提供了生存优势——这种现象可能是由不同的环境背景造成的。

最后，Goodell博士讨论了DNMT3A的突变，她将DNMT3A称为“造血系统中最重要的肿瘤抑制因子”。她解释说，携带DNMT3A突变会导致造血干细胞的自我更新能力增强，而这可能是由突变体的表观遗传影响所致。

Goodell博士总结称，对上述机制的认识可以为未来的癌症拦截工作奠定基础。她表示：“从长远来看，我们认为，如果能够了解具有严重负面影响的突变种类，它们是在什么情况下产生的，以及如何才能干扰它们的功能，那么我们将有很大的机会进行干预。”

为什么乳腺癌的风险会随着年龄的增长而上升？

哈佛大学医学院及丹娜-法伯癌症研究所教授Kornelia Polyak博士（MD、PhD、AACR会士）的研究揭示了随年龄增长发生的促癌变化。

Polyak博士及其同事通过大鼠模型发现，衰老与乳腺上皮细胞增殖失调（大多数乳腺癌都源于乳腺上皮细胞）、基因表达改变、某些免疫细胞比例变化、组织状态改变以及各种细胞功能衰退有关。

表达随衰老而上调的基因包括midkine（MDK），这是一种与癌症和其他疾病有关的生长因子。Polyak分享的数据显示，在大鼠乳腺组织、老年人血浆样本和人类乳腺癌中，MDK的表达随年龄增长而上调。此外，他们的研究还发现，55岁以下人群中正常乳腺组织内MDK水平较高者在五年内罹患乳腺癌的风险更大，而年轻乳腺癌患者中MDK水平较高者的无病生存率较低。

进一步的实验发现，MDK可能通过激活促瘤的PI3K信号通路、抑制肿瘤抑制相关通路和增强代谢活性（由细胞代谢调节因子SREBF1介导）等方式影响乳腺癌的发生。

基因组的不稳定性如何导致癌症？

美国加州大学圣迭戈分校医学院教授Don Cleveland博士（PhD、AACR会士）在会上分享了染色体碎裂（chromothripsis）及其对癌症发生作用的机制的认识。他通过研究证明，异常染色体在微核中聚集后，通过N4BP2核酸酶的作用导致了染色体碎裂的发生。由于DNA修复蛋白TOPBP1的拴系作用，碎裂的染色体片段彼此保持接近，这种接近有利于染色体片段通过异常连接形成环状DNA，从而放大某些致癌基因的表达并产生抗药性。

此外，Don Cleveland博士还提出，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）可能通过与染色体片段类似的拴系作用促进癌症的发生。他表示病毒蛋白EBNA1与11号染色体中的EBV样DNA序列形成拴系，这导致染色体断裂，以及MLL基因与11号染色体的其他部分分离。含MLL的DNA片段进入微核，发生染色体破裂、重新连接和MLL扩增。这反过来又使DNA修复蛋白ATM失活，并可能促进癌症的形成（MLL是ATM的负调控因子）。

基因组的不稳定性能否成为癌症治疗的靶点？

DNA损伤的累积可导致癌症，而如果未被解决，则会触发细胞死亡。因此，许多研究人员正致力于探索如何将抑制DNA修复作为癌症治疗的一种潜在方法。杜克大学教授、杜克大学癌症研究所执行主任、Michael Kastan博士（MD、PhD、AACR会士）证明，一种正处于研究阶段的DNA修复蛋白化学抑制剂（针对ATM和DNA-PK）具备使细胞对辐射敏感的潜力。

ATM和DNA-PK是在DNA损伤反应早期激活的信号转导子，负责调控大量下游效应蛋白，最终修复损伤或触发细胞死亡。

Kastan博士解释称，ATM和DNA-PK是合理的靶点，因为：1）它们是DNA修复的重要调控因子；2）二者的活性对细胞的生存并不重要；3）缺乏这两种蛋白的细胞对辐射敏感。

他和同事们发现了一种新型的ATM/DNA-PK双重抑制剂XRD-0394，这种抑制剂可以全身给药。在临床前模型中，XRD-0394以剂量依赖的方式抑制了这两种蛋白。重要的是，该抑制剂仅在存在辐射的情况下才会导致细胞死亡，这使得该药物可以全身给药，而不会产生广泛的毒性。

基于上述临床前数据，Kastan及其同事启动了一项I期临床试验，以评估该药物在患者体内的安全性和药代动力学。迄今为止，该药物尚未导致任何剂量限制性毒性反应，患者肿瘤样本的结果显示，该药物成功抑制了患者体内的ATM。Kastan博士计划在后续实验中，尝试将XRD-0394与免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和细胞毒性药物等其他各种疗法相结合。

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责任编辑：肿瘤资讯-Astrid
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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