【丁培荣教授讲难治性肠癌】系肿瘤资讯于2023年8月开展的专栏，本专栏将具有代表性的难治性肠癌病例讨论部分搬到网络进行连载，旨在为全国肿瘤医生提供一个学习平台，深化对难治性肠癌诊断和治疗的理解，将最新的科学研究和临床证据结合到日常实践中，最终造福为广大的肿瘤患者。
导读
1）病例简介：本文报告一例高龄超低位直肠癌侵犯前列腺患者（cT4bN1M0 IIIC期，MSS，RAS野生型）的治疗经过，肿瘤位置极低，手术无法保肛，同步放化疗后评估未达到cCR，患者拒绝接受永久性造瘘，进一步巩固化疗后采用“治疗性观察”策略，肿瘤逐步缩小，一年余后达到cCR，最终成功保全器官并获得长期无瘤生存。
病史简介
1）病史摘要：
a) 初诊时间：2020年02月
b) 患者，男，81岁，因“大便习惯改变伴便血1月余”于外院就诊。
c) 患者2020年02月自觉大便变细，大便2-3次/天，伴有肛门坠胀感，少量便血，色暗红，无腹痛腹泻。遂至当地医院就诊，行CT提示直肠肿物，余未见明显转移征象。
d) 既往史：无特殊。
e) 家族史：无特殊。
f) 查体：KPS 100分，浅表淋巴结（-），腹软，无压痛、反跳痛，无肌紧张。未触及腹部包块。肝脾肋下未触及。肠鸣音4次/分，肛门指检：距肛门约2-7cm直肠触及环1/2周溃疡型肿物，质地较硬，指套血污。
完善检查
1）实验室检查
CEA 2.73ng/ml，余肿瘤标志物未见异常。
2） 肠镜检查
2020-03-17肠镜示：距肛门约1－5cm直肠下段见隆起型肿物，侵犯约1/2周，管腔稍狭窄，内镜可进入。病理提示：形态符合粘液腺癌（图1）。
图 1 2020-03-17肠镜：直肠下段隆起型肿物
3）影像学检查
2020-03-17上腹部、下腹部、盆腔MR平扫+增强提示：
直肠肿物下缘距肛缘约29mm，病变段长约48mm，累及肠管约3/4周径，肿物在腹膜返折的下方，与邻近前列腺、精囊后缘分界不清，侵犯内括约肌；直肠系膜内未见肿大淋巴结；左侧髂外血管旁见肿大淋巴结，大者短径约13mm，不均匀强化。MRF（+），EMVI（+）（图2）。
图2 2020-3-19下腹MR：a.EMVI+ b.侵犯精囊腺
4）基因检测
2020-03-23 MSI检测：微卫星稳定(MSS)；UGT1A1基因多态性检测：UGT1A1*28野生型，UGT1A1*6野生型；RAS野生型。
诊断
1）直肠粘液腺癌侵犯前列腺并左髂血管旁淋巴结转移，cT4bN1M0 IIIC期，MSS，RAS野生型
丁培荣教授分析
1. 意见：
a) 初诊时患者81岁高龄，为低位直肠癌，肿瘤侵犯内括约肌及前列腺（T4b），左髂外血管旁淋巴结（+），属于IIIC期直肠癌，MRF（+），EMVI（+），远处转移风险高，属于局部晚期直肠癌，因此建议采用新辅助治疗缩小肿瘤，降低转移风险。
b) CAO/ARO/AIO-12研究提示，对于局晚期直肠癌，在全程新辅助治疗（TNT）中，同步放化疗（CRT）+巩固化疗的策略在肿瘤退缩上优于诱导化疗+同步放化疗，二者在毒性和生活质量等方面无显著差异。患者的肿瘤位置极低，手术保肛难度大，术后生活质量差，建议通过新辅助治疗+巩固治疗的模式，获得肿瘤最大程度的退缩，争取cCR。患者高龄，但一般状态可，注意新辅助治疗的强度及毒副作用监测。
初始治疗
1. 同步放化疗：2020-03-26至04-29 开始行放疗 50Gy/25f，同期予卡培他滨1500mg bid 口服化疗，05-12至05-23予卡培他滨1500mg bid口服化疗。过程顺利，耐受可。
2. 治疗后评价：
a) 2020-04-29盆腔MR平扫+增强提示：病变部分区域较前稍增强（图3A）。
b) 2020-06-04盆腔MR平扫+增强提示：原发灶较前缩小；左侧外髂血管旁淋巴结考虑转移可能性大，大致同前（图3B）。
c) 2020-06-04肠镜：距肛门3-7cm见环1/2周溃疡型肿物（图3C）。
图3 2020-04至2020-06盆腔MR与肠镜
A.2020-04-29盆腔MR：病变部位较前明显增强, 左侧髂外血管旁淋巴结阳性
B.2020-06-04盆腔MR：原发灶较前缩小
C.2020-06-04肠镜：距肛门3-7cm见环1/2周溃疡型肿物
3. 肿瘤标志物：
2020-03-16 CEA:2.73ng/ml
2020-03-16 CA19-9:13.33U/ml
丁培荣教授分析2
1) 意见：
a) 该患者经CRT后肿瘤原发灶较前缩小，但未达cCR，建议继续巩固化疗，争取最大肿瘤退缩。可考虑使用减量mFOLFOX6+/-靶向。
后续治疗
1. 治疗方案：2020-06-11、07-03、07-27行FOLFOX+西妥昔单抗3程，外院2020-08-18行FOLFIRI+西妥昔单抗1程
2. 治疗评价：
a) C2后评价PR，2020-07-22盆腔MR平扫+增强提示：直肠下段癌，病灶较前缩小。左侧髂血管旁淋巴结，较前缩小。肛管内括约肌可疑受累、前列腺改变，考虑治疗后改变可能，请结合临床（图4A）。
b) 2020-07-22超声内镜：距肛门约3-5cm直肠见环1/2周溃疡型肿物，底部覆盖厚白苔，边缘尚整齐、稍隆起，触之易出血（图5A）。
c) C4后评价PR，2020-09-09盆腔MR平扫+增强提示：直肠癌治疗后复查，与2020-7-22MRI对比:直肠下段管壁稍肿胀增厚，范围似较前稍缩小，治疗后好转可能，请结合临床体检其他辅助检查，建议密切随访。左侧髂外血管旁淋巴结较前变化不明显（图4B）。
d) 2020-9-14内镜：溃疡型肿物较07-22稍缩小，所见黏膜光滑，未见明显异常（图5B）。
丁培荣教授查房分析3
1) 意见：
患者经4程巩固化疗之后评估未达cCR，建议手术，需要永久性造瘘，但患者拒绝手术，到国内两家大医院MDT讨论之后均建议永久性造瘘，备全盆腔脏器切除。患者重新回到我们团队治疗。由于患者前期巩固治疗肿瘤退缩良好，患者拒绝永久性造瘘，可尝试继续进行全程新辅助（TNT）治疗，争取更长的无造瘘生存时间，甚至免除手术。
后续治疗
1、治疗方案：2020-09至2021-03外院行FOLFOX+西妥昔单抗7程
2、治疗评价：
a) 2021-03-11内镜：距肛门约3cm见疤痕，其余所见黏膜光滑，未见明显异常（图5C）。
b) C7后评价near-cCR，2021-03-11盆腔MR平扫+增强提示：直肠下段稍厚，较前稍缩小。左侧髂外血管旁淋巴结，较前稍缩小（图4C）。
图4 2020-07至2021-03盆腔MR：
A. 2020-07-22盆腔MR：病灶较前缩小，评价PR
B. 2020-09-09盆腔MR：范围似较前稍缩小，左侧髂外血管旁淋巴结较前变化不明显
C. 2021-03-11盆腔MR：直肠下段稍厚，较前稍缩小
D. 2020-07-22 左侧髂外血管旁淋巴结
E. 2020-09-09 左侧髂外血管旁淋巴结
F. 2021-03-11 左侧髂外血管旁淋巴结
图5 2020-07至2021-03肠镜：
A. 2020-07-22内镜：距肛门约3-5cm直肠见环1/2周溃疡型肿物
B. 2020-09-14内镜：溃疡型肿物较7-22稍缩小，所见黏膜光滑
C. 2021-03-11内镜：距肛门约3cm见疤痕，其余所见黏膜光滑，未见明显异常
丁培荣教授查房分析4
1）意见：
a) 经过前期放化疗+巩固化疗的TNT治疗模式，目前患者肿瘤退缩明显，考虑局部病灶near-cCR，侧方淋巴结无明显肿瘤活性。考虑患者初始为局部晚期直肠癌伴侧方淋巴结转移，我们参照转移性直肠癌的维持治疗模式，拟为患者采取“治疗性观察”策略，继续采用低强度维持治疗并密切观察局部肿瘤情况。
后续治疗
1. 2021-03-14至2022-06-18进行12程氟尿嘧啶+西妥昔单抗方案，后密切随访
2. 治疗评价：
(1) 2021-05-08，07-22，11-15，2022-02-27，06-04, 09-18,2023-06-25, 09-07, 2024-06-13盆腔MR平扫+增强提示：直肠癌治疗后复查，直肠下段稍厚（图6）。
(2) 2021-07-22, 11-12, 2022-02-28, 06-15, 09-19, 2023-02-22, 2023-09-08, 2024-06-13内镜：直肠:距肛门约3cm见疤痕，其余所见黏膜光滑，未见明显异常（图7）。
图6 2021-05至2024-03盆腔MR：
A.2021-05-08 B.2021-07-22 C.2021-11-15
D.2022-02-27 E.2022-06-04 F.2022-09-18
G.2023-06-25 H.2023-09-07 I. 2024-06-13
图7 2021-07至2024-06肠镜：
A.2021-07-22 B.2021-11-12 C.2022-02-28 D.2022-06-15
E.2022-09-19 F.2023-02-22 G.2023-09-08 H.2024-06-13
3. 肿瘤标志物变化（图8）
图8 治疗过程中的CEA及CA19-9变化趋势
病例小结
1) 诊疗时间轴（图9）
图9. 治疗时间轴
2) 诊疗心得：
本病例患者初诊时为81岁高龄，诊断为局部晚期直肠癌（T4bN1M0，MRF+，EMVI+），肿瘤位置较低，转移风险极高，若采取传统的新辅助治疗模式“同步放化疗+TME+辅助化疗”的策略无法保肛，甚至需要全盆腔脏器切除，术后生活质量差，因此拟采取放化疗+巩固化疗的TNT模式，争取达到cCR，避免手术，再采取“治疗性观察”策略实现无瘤生存和器官保全。
TNT模式目前已成为局部进展期直肠癌，特别是低位有器官保全需求患者的标准治疗。从现有数据看，巩固式TNT CR率更高，可以为器官保全提供更有利的条件。巩固化疗的方案目前多采用双药方案或者双药联合免疫，其他的三药或联合靶向的巩固治疗方案仍在探索之中。在2020年初，TNT模式及巩固化疗方案尚无一致观点。因此我们参考晚期患者的治疗方案，选择FOLFOX联合西妥昔单抗，经过2程巩固化疗，患者肿瘤退缩明显，肿瘤负荷进一步降低，在完成巩固化疗之后实现near-cCR。
在达到near-cCR之后，我们参考mCRC的维持治疗策略，为患者制定了高效低毒的氟尿嘧啶+西妥昔单抗方案进行“治疗性观察”，患者经过一年的“治疗性观察”后达到cCR,停药观察至今2年余，目前仍为NED状态。
本例提示部分经过同步放化疗+巩固化疗策略无法达到完全缓解而拒绝永久性造瘘者，“治疗性观察”策略可能使患者获得免除手术，保全肛门的机会。未来，我们将进一步探索更加安全有效而精准的治疗策略，提高这一类患者的长期生存获益。
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