肝胆恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，是我国发病率高、致死率高的恶性肿瘤。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势。肝癌方面，EMERALD-1 研究谱写了TACE联合靶向+免疫的传奇；胆道癌方面，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一一个获得三阳结果（OS、PFS、ORR）的III期研究，开启了免疫一线治疗的新篇章。
度伐利尤单抗联合化疗快速起效，TTR仅1.6个月，相较单纯化疗，ORR提升43%，且显著延长了患者的无进展生存（PFS）与总生存（OS），降低26%的死亡风险（HR 0.74），3年OS率翻倍，高达14.6%[1-2]，实现全面生存获益。
《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授团队、张磊教授团队分享了1例不可切除肝门部胆管癌合并胆囊癌转化治疗病例：患者女性，56岁，诊断为肝门部胆管癌（TNM IIIB期；Bismuth-CorlettIV型），胆囊癌（TNM IIIB期）。入院后患者接受了转化治疗（6周期度伐利尤单抗联合mGEMOX）。在接受6周期度伐利尤单抗联合mGEMOX系统治疗后，患者的肿瘤体积显著缩小，肿瘤标志物CA199明显降低，达到部分缓解（PR），随后成功接受了根治性切除。
病例介绍
中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科副主任
国际肝胆胰协会中国快速康复专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤外科快速康复专委会副主任委员
中国医师协会胆道外科专家工作组委员
中国医师协会手术质控与评估专家工作组委员
中国医师协会快速康复外科专家工作组委员
广东医学会外科分会常务委员
广东医学会微创学会常务委员
广东医学会肝胆胰分会常务委员；胆道学组组长
中国十大医学促进专家（2019）；广东省首届实力中青年医生（2019）
《岭南现代临床外科》副主编，编辑部主任
获广东省科技进步二等奖（2009，2021）中华医学三等奖（2021）
中山大学孙逸仙纪念医院
研究方向：中山大学硕士，医师，发表中文核心两篇，SCI两篇。并作为三项临床研究的Sub-I，主要从事原发性肝癌的转化治疗以及术后辅助治疗的相关研究。
基本情况
患者，女性，56岁，2023-11-21入院。
主诉：上腹痛伴身目黄染半月余。
既往史：曾因“甲状腺结节”行甲状腺局部消融术；对青霉素类抗生素过敏。
个人史：无吸烟饮酒史。
查体：巩膜、全身皮肤重度黄染，未见明显出血点；腹软，剑突下压痛，无明显反跳痛，未触及明显包块；其余无特殊。ECOG评分1分。
辅助检查
血常规、肾功能、电解质、心电图等大致正常。
肿瘤标志物：CA199＞1000U/ml。
肝功能：白蛋白38.2g/L，胆红素360.7μmol/L，PT10.7秒，ALT136U/L、AST73U/L。肝功能评级：Child-Pugh B级。
2023-11-22上腹部CT平扫+增强：S5/S8肝门部稍低密度病灶，大小约36*24mm，胆管细胞癌可能性大；肝左右叶肝内胆管明显扩张，肝外胆管无扩张。胆囊、肝外胆管及胆总管毛糙增厚，考虑炎性改变；肝门处稍大淋巴结，增强扫描轻度强化，需注意淋巴结转移可能。
图1 2023-11-22上腹部CT
2023-11-23上腹部MR平扫+增强+MRCP：肝S5/8肿块，考虑肝门部胆管细胞癌可能性大；肝内胆管明显扩张，扩张左、右肝管在肝门部汇合处中断。胆囊壁、胆总管壁增厚，考虑肿瘤累及与炎性改变鉴别。肝门处稍大淋巴结，需注意淋巴结转移可能。
图2 2023-11-23上腹部MR平扫+增强+MRCP
2023-11-23 CT肝脏三维重建：
标准肝体积(ESLV)=706.2×BSA+2.4=1016.5 ml
右半肝切除后残肝体积约424ml，占标准肝体积41.7%。
图3 2023-11-23 CT肝脏三维重建
2023-11-19 ICGR15：14.7%
2023-11-24 ERCP+SpyGlass探查+肝总管肿物活检+胆管双塑料支架置入术：造影显示肝内胆管显著扩张，肝门部胆管可疑充盈缺损，为进一步明确诊断，遂考虑行SpyGlass探查，在十二指肠乳头处小切开并用扩张球囊行小扩张，并进入SpyGlass探查，探查见左右肝管汇合部肿物向管腔生长，左、右肝管开口明显狭窄，胆道镜无法通过，直视下行胆管汇合部肿物活检，并放置双塑料支架于左右肝管。
图4 2023-11-24 ERCP
2023-11-27肝总管肿物活检：（肝总管活检物）纤维间质内见少许不规则腺体，考虑为腺上皮重度不典型增生伴癌变。
图5 2023-11-27肝总管肿物活检
诊断
肝门部胆管癌（TNM IIIB期；Bismuth-CorlettIV型）、胆囊癌（TNM IIIB期）、甲状腺局部消融术后。
治疗经过
2023-11-30、2023-12-21、2024-1-11、2024-1-31、2024-2-21、2024-3-15分别接受度伐利尤单抗+mGEMOX转化治疗（6周期）：度伐利尤单抗（200mg，ivgtt，q3W），吉西他滨（1000mg/m2，ivgtt，q3W），奥沙利铂（85mg/m2，ivgtt，q3W）。
复查结果及疗效评估
2024-3-11CT复查：对比2024-2-20上腹部CT：肝S5/S8肝门部胆管细胞癌，肿块较前缩小，大小约15mm×11mm。胆管内置管影，肝内胆管轻度扩张较前减轻。肝门处稍大淋巴结，基本同前，需注意淋巴结转移可能。胆囊底壁、肝外胆管及胆总管毛糙增厚，基本同前，考虑炎性改变。
图6 2024-3-11CT
2024-3-12MR复查：对比2023-11-23MR，肝S5/8结节，较前明显缩小，大小14mm×8mm，考虑治疗后改变；肝内胆管轻度扩张，较前减轻，管壁增厚，考虑炎性改变与肿瘤累及鉴别。
图7 2024-3-12MR
2024-3-14ERCP+SpyGlass探查+肝总管肿物活检+胆管双塑料支架置入术：造影显示肝内胆管仍有扩张，肝门部胆管充盈缺损较前缩小，为了进一步肝门部肿瘤情况，遂给予spyglass探查，探查见肝门部胆管新生物较前明显缩小，但仍侵犯左右肝管开口及汇合部，遂给予再次直视下肿物活检，并给予放置双塑料支架于左右肝管，标本送病理检查。
图8 2024-3-14ERCP
2024-3-18肝总管肿物活检：标本①（胆管汇合部活检物）活检：黏膜组织呈慢性炎，部分腺上皮中度不典型增生。免疫组化：CK7（+）、P53少数弱（+）、Ki67约5%（+）。②（右肝管开口活检物）活检：黏膜组织呈慢性炎，部分腺上皮重度不典型增生。③（左肝管开口活检物）活检：黏膜组织呈慢性炎，部分腺上皮中度不典型增生。免疫组化：CK7（+）、P53少数弱（+）、Ki67约5%（+）。
图9 2024-3-18肝总管肿物活检
2024-4-9MR复查：对比2024-3-12MR，肝S5/8结节，较前稍缩小，大小约8mm×8mm，考虑治疗后改变；肝内胆管轻度扩张，较前稍减轻，现管壁增厚较前明显，考虑炎性改变，胆管支架置入。胆囊多发结石，同前相仿。肝门处稍大淋巴结，同前相仿。
图10 2024-4-9MR
CA199变化趋势：
图11 CA199变化趋势
ALT、AST、ALB、DB、TB变化趋势：
图12 ALT、AST、ALB、DB、TB变化趋势
2024-3-11CT肝脏三维重建：
标准肝体积(ESLV)=706.2×BSA+2.4=1016.5 ml
右半肝切除后残肝体积约518ml，占标准肝体积51.0%。
图13 2024-3-11CT肝脏三维重建
2024-4-17ICGR15：18.6%
2024-04-29手术治疗：右半肝联合尾状叶切除+区域淋巴结清扫术。
图14 2024-4-29手术
术后病理：标本①（右半肝+尾状叶+胆囊）肝门部胆管细胞癌，高－中分化；－未侵犯肝实质；－未见明确脉管内癌栓，未见神经束侵犯；-肝烧灼缘及胆管断端未见癌；－周围肝组织汇管区炎症细胞浸润，小胆管稍增生。合并胆囊腺癌（高－中分化）。－浸润至胆囊固有肌层；－未见明确脉管内癌栓，未见神经束侵犯；－周围胆囊呈慢性胆囊炎改变。②（12组LN）淋巴结（0/2）未见癌转移。
图15 术后病理
病例回顾：
病例点评
中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任、普外科主任
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰ERAS专业委员会主任委员
中国医师协会外科分会常委
中国医师协会外科医师分会手术质量控制与评价专家工作组副组长
广东省医师协会肝胆外科医师分会名誉主任委员
广东省肿瘤康复学会肝胆胰分会名誉主任委员
中华医学会外科分会胆道外科学组委员
中国医师协会外科医师分会胆道外科医师专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会外科学分会第二届常务委员
国家卫健委能力建设和继续教育外科学专业委员会胆道专业委员会副主任委员
英国皇家外科学院Fellow（FRCS），国际腹腔镜肝脏外科协会（ILLS）常委
亚太腹腔镜肝脏手术推广委员会委员兼中国分会副主任委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会副主任委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会副主任委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
《中华消化外科杂志》副总编辑
《岭南现代外科临床杂志》主编
腹腔镜肝切除技术获得广东省科技进步二等奖，中华医学科技三等奖
2020获评“国之名医-卓越建树”，2020年广东医师奖获得者
2018、2022年荣获广东十大优秀临床科主任
担任广东省医师协会肝胆外科医师分会第二届委员会主任委员期间，分会于2019年、2020年、2021年连续三年获得广东省医师协会优秀分会。
肝门部胆管癌是一种侵袭性强、进展迅速的恶性肿瘤，由于其特殊的解剖位置和病理特性，许多患者在确诊时已处于不可切除状态。近年来，免疫治疗取得了较大进展，已改变包括胆道癌在内的多个瘤种的一线治疗格局。度伐利尤单抗作为一种PD-L1抑制剂，能够通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，进而抑制肿瘤生长；化疗药物则通过干扰肿瘤细胞的生长、分裂和代谢过程，达到杀灭肿瘤细胞的目的。度伐利尤单抗联合化疗不仅能够提高治疗效果，还能在一定程度上降低耐药性的产生，已是晚期肝门部胆管癌新一线标准治疗。
近日，2024年ESMO GI会议公布的TOPAZ-1研究最新数据[1、2]显示，度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的中位OS 分别为12.9个月和11.3个月（HR 0.74；95%CI：0.63-0.87），36个月OS率分别为14.6%和6.9%。在全分析集中，88/685（12.8%）的患者在随机分组后至少存活30个月，度伐利尤单抗联合化疗组的随机分组后至少存活30个月的患者（58/341 [17.0%]）高于化疗组（30/344 [8.7%]）。这说明免疫治疗具有长拖尾效应，近期疗效和长期生存数据均好于对照组。转化治疗是指通过一系列治疗手段使原本无法直接手术切除的肿瘤转变为可切除状态，从而提高患者的生存率和生活质量。对于不可切除的肝门部胆管癌患者而言，度伐利尤单抗联合化疗有助于缩小肿瘤体积，提高手术切除的可能性，从而延长患者的生存期。治疗期间需定期进行影像学检查和肿瘤标志物检测，以评估治疗效果，在合适的时机争取进行根治性切除，为更多不可切除的肝门部胆管癌患者带来获得治愈的可能性。
在本病例中，患者为56岁女性，2023-11-21因上腹痛伴身目黄染半月余就诊。2023-11-22上腹CT及2023-11-23上腹MR+MRCP均提示肝门部胆管细胞癌，胆囊壁、胆总管壁增厚。2023-11-27 肝总管肿物活检提示腺上皮重度不典型增生伴癌变。综合病史和检查结果可以诊断为肝门部胆管癌（TNM IIIB期；Bismuth-Corlett IV型）、胆囊癌（TNM IIIB期）。经MDT讨论后认为，由于影像学及SpyGlass探查结果提示肿瘤侵犯左、右肝管及汇合部，难以保证阴性切缘；患者肝功能储备差，左半肝残肝体积仅41.7%，经右三肝切除后残肝体积不够；针对该患者的转化治疗与晚期胆道肿瘤的一线治疗并不冲突。在与患者及家属沟通后决定减黄和接受度伐利尤单抗联合mGEMOX转化治疗。转化治疗期间影像学结果显示肿瘤体积缩小明显，且肿瘤标志物CA199也明显下降，快速实现了PR，经过6周期度伐利尤单抗联合mGEMOX转化治疗后成功进行根治性切除。
总体来看，该患者的治疗结果体现了免疫联合方案转化治疗策略在不可切除肝门部胆管癌治疗中的重要性和有效性。免疫治疗、化疗、手术等治疗手段的综合应用，不仅提高了肿瘤的控制率，也显著延长了患者的生存期和提高了患者的生活质量，甚至可能为初始不可切除肝门部胆管癌患者带来临床治愈，为未来的胆管癌治疗提供了重要启示。随着医学技术的不断进步，预期将出现更优的治疗手段和治疗策略，可以进一步改善肿瘤患者的预后。
[1] Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
[2] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html.
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