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【2024 EHA TOPTALK】Thomas Kipps & 杨申淼教授：探索CLL治疗新进展——希望与挑战并存

07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为血液系统中常见的恶性肿瘤，其治疗策略正经历着快速发展与革新。近年来，随着对CLL分子机制的深入理解，靶向治疗和免疫治疗的兴起，已显著改善了患者的生存质量和预后。特别是BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的问世，为CLL治疗带来了新的希望。然而，治疗耐药性的发展、患者个体差异、遗传因素的复杂性以及长期治疗的安全性问题，仍是当前CLL治疗中面临的主要挑战。

第29届欧洲血液学协会（EHA）年会已于2024年6月13日至16日在西班牙马德里隆重召开。作为血液领域国际盛会，本次会议汇集来自全球知名的血液专家，最前沿的领域进展和创新性的临床研究数据。在本次大会现场，【肿瘤资讯】有幸邀请到美国加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心Thomas Kipps教授以及北京大学人民医院杨申淼教授分享CLL领域的治疗现状以及未来展望。

杨申淼

主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果

Thomas Kipps

副主任、特聘教授

哈佛大学医学理学双博士（M.D.，Ph.D），
美国加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心副主任、特聘教授，
全美慢性淋巴性白血病协会主任，
深圳大学肿瘤中心特聘教授。
Kipps教授是在肿瘤免疫治疗和基因治疗方面享誉世界的知名医生，同时又是肿瘤研究领域的世界知名科学家。

BTK抑制剂在CLL治疗中的突破与挑战

杨申淼教授

在本次EHA会议上，根据对一线CLL患者的基础临床数据进行的汇总分析显示，CLL的整体生存率已达到与年龄相匹配的健康人群相似的水平。这一发现无疑是极具鼓舞性的，您对此有何看法？

Thomas Kipps教授

这一治疗进展确实令人振奋。随着研究的深入，我们已经能够筛选和鉴定出用于预后预测、治疗选择和疗效评估的一系列潜在生物标志物。例如，携带SF3B1、BIRC3或TP53基因突变的患者往往在确诊后不久就需要开始治疗，且治疗后至复发时间也较短。然而，这些具有高风险细胞遗传学特征的患者在接受BTK抑制剂伊布替尼治疗后，生存状况得到了显著的改善。尤其是能够持续接受BTK抑制剂治疗的患者，通常预后极佳，其预期寿命可能与年龄相匹配的健康人群无异，这是一个非常了不起的成就。

显然，BTK抑制剂的出现，使得CLL的治疗迈入了靶向治疗的新时代。然而，CLL治疗领域仍面临着多种挑战，尤其是对于高危患者。有研究发现，化疗会导致肿瘤细胞和健康细胞出现基因突变，从而使患者对后续使用的伊布替尼产生耐药性。尽管我们已经有了如阿可替尼和泽布替尼等新一代BTK抑制剂，但其同样是通过与BTK形成共价键来抑制B细胞受体信号传导，而基因突变可能导致药物无法与BTK结合，从而产生耐药性。

幸运的是，目前已开发出了一些新的BTK靶向药物，如非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib，其对携带特定耐药性突变（如C481S突变）的患者有效。此外，BTK降解剂作为一种新型药物，其通过蛋白酶体介导BTK的降解来达到中断BCR信号传导导致癌细胞增殖的结果，对携带不同类型基因突变的患者均显示出疗效。然而，我们也注意到部分患者可能对共价BTK抑制剂、非共价BTK抑制剂，甚至BTK降解剂均产生耐药性。因此，我们必须特别关注那些容易产生获得性耐药基因突变的患者，尤其是携带17p缺失的患者。众所周知，大约5%~10%的患者在诊断时存在17p缺失，且在接受化疗免疫治疗后，这一比例似乎有所增加。这些患者接受BTK抑制剂治疗的无进展生存期（PFS）可能比未携带17p缺失的患者更短。因此，我们正在探索其他可能对携带17p缺失的患者同样有效的联合治疗方案。

BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂治疗的疗效获益显著

杨申淼教授

那么，您所指的联合治疗方案有哪些呢？例如，BTK抑制剂+“X”方案？

Thomas Kipps教授

BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂治疗已显示出显著的疗效。我有幸参与了一项多中心Ⅰ期研究，其旨在收集数据、确定维奈克拉的疗效。目前该研究已纳入了4例患者，总体耐受性良好。值得一提的是，本中心入组的1例患者发生了无症状的肿瘤溶解综合症（这是一种非常严重的并发症），由于钾水平持续升高，我们及时启动了血液透析，并挽救了该患者的生命。这一治疗经历强调了对于维奈克拉仍需谨慎用药，特别是在5周的剂量递增阶段，以识别并降低患者的风险。通过适当减少肿瘤负荷，可以有效降低肿瘤溶解综合症的发生率。

杨申淼教授

在临床治疗过程中，我们有时会先行使用伊布替尼或其他BTK抑制剂约2~3个月，随后引入BCL-2抑制剂并逐步增加剂量。但在中国尚未有任何一款BCL-2抑制剂获批，这限制了该联合治疗方案在中国的广泛应用。然而，即使提高了BCL-2抑制剂在中国的可及性，我们也必须警惕BTK抑制剂可能带来的淋巴细胞计数升高的风险。因此，考虑到这些潜在风险，我们是否能够在门诊环境中安全地应用这种联合治疗方案？

Thomas Kipps教授

确实，使用BTK抑制剂有时会导致患者体内淋巴细胞计数显著上升。而在淋巴细胞计数较高的情况下，患者接着使用BCL-2抑制剂可能会增加并发症发生的风险。鉴于此，一个至关重要的考量是，是否应当延长BTK抑制剂的治疗周期，以降低淋巴细胞计数。我认为，当在BTK抑制剂治疗过程中观察到淋巴细胞计数降低至一定水平后，再引入BCL-2抑制剂，可能是一个更为审慎的治疗策略。

CLL固定疗程治疗方案的临床应用仍待明确

杨申淼教授

你如何看待药物假期（drug holiday）？其重要性如何？

Thomas Kipps教授

我曾多次访问中国，最近一次是在去年八月。在此期间，我与中国多个城市的医疗同仁进行了交流，包括南京、天津和成都。通过这些交流，我了解到许多中国患者对长期持续BTK抑制剂治疗持有保留态度，他们更倾向于接受固定疗程治疗方案。且在临床试验中，此疗法已被证实效果显著，不仅能为患者带来MRD阴性，且安全性良好。然而，值得注意的是，尽管部分患者在接受治疗后能够实现长期缓解，但仍有一些患者在短时间内复发。因此，我们必须确定固定疗程的联合治疗方案是否适用于所有患者，或者其是否只适合那些能够实现长期缓解的特定患者群体。对于一些疾病进展迅速、PFS较短的患者，可能仍需要接受BTK抑制剂持续治疗。目前，我们正在探索反复的固定疗程治疗是否比持续治疗更有益，但我们也担心反复进行相同治疗可能导致耐药性的产生。为此，我们开展了相关研究对两种治疗策略进行比较：一种是在固定疗程治疗一段时间后停药，待患者疾病复发时再次进行治疗；另一种则是持续给药的策略。我们期望通过这些研究，为患者提供更为个性化和优化的治疗方案。

探索高危CLL患者的新型治疗策略

杨申淼教授

个人认为，对于部分高危患者，如TP53突变患者，确实需要持续治疗以达到长期疾病控制。对此，您的看法如何？您对在高危患者中使用固定疗程治疗方案有信心吗？

Thomas Kipps教授

我认为，存在多种因素控制着疾病的进展，同样地，治疗耐药性的产生也有多个影响因素。对于携带17p缺失的患者，维奈克拉和BTK抑制剂均显示出了显著的疗效，然而，相较于没有这一遗传特征的患者，其预后仍较差。鉴于此，研究和开发新的治疗方法，特别是那些能与BTK抑制剂和BCL-2抑制剂联合使用的治疗手段，显得尤为迫切。

目前，已发现了一种新的治疗的靶点——WT1（Wilms'Tumor gene 1），是胚胎发育所必需的一种多功能转录因子，在肿瘤患者骨髓和外周血中高表达，而在健康人群中仅存在微量表达或不表达。目前，靶向WT1的抗体药物正在研发中，我们发现，WT1信号通路实际上对细胞存活至关重要，特别是对那些携带17p缺失的细胞。因此，如果我们能够抑制这一信号通路，便有望开发出对携带17p缺失的患者也有效的疗法。

在与患者的沟通中，我始终保持耐心，避免告知他们患有严重疾病或不良遗传，因为这种说法是不准确的，甚至可能会对他们的心理造成负面影响。相反，我会告诉那些高危患者，他们面临的是一种具有挑战性的疾病，而我们正在努力寻找更有效的治疗方法，一旦找到就有可能转变原本不良的风险因素，为其带来更加积极的治疗结果。作为医生，我们有责任提供更好的治疗选择，而不是归咎于患者患有严重疾病。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda