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寻根溯源丨跨越15年的抗癌历程：当乳腺癌遇上白血病和肾癌

07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今年2月9日，Case Reports in Oncology报道了一位血液科收治的特殊三原发肿瘤患者，15年前曾罹患乳腺癌，5个月前确诊慢性淋巴细胞白血病（CLL），此次因腹痛就诊，检查发现合并肾透明细胞癌（RCC）。这三种肿瘤同时发生在一位患者身上的概率不到1%，属于十分罕见的肿瘤组合。这个病例引发了我们对乳腺癌幸存者第二肿瘤风险的思考，今天就与大家分享探讨。

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病例介绍：命运的多重考验：一位乳腺癌幸存者的三重肿瘤之路

患者，女，48岁，因“乳腺癌术后15年，CLL诊断5月余，腹痛半月”于2023年7月入院。

15年前（2008年9月），患者因右乳肿块就诊，查体发现右乳外下象限约3cm大小肿块，质硬，活动度差，与皮肤无粘连，双侧腋窝未触及肿大淋巴结。钼靶X线显示右乳外下象限3.5×1.5cm肿块（图1）。手术切除肿块，并行前哨淋巴结活检。病理回报：右乳浸润性导管癌II A期，淋巴结未见转移，免疫组化提示雌激素受体（ER）阳性，孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性。

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图1：钼靶检查发现右侧乳腺的肿块状高密度阴影

术后患者接受了8个周期辅助化疗（4周期AC方案：阿霉素+环磷酰胺；4周期多西他赛），25次放疗和内分泌治疗。此后定期随访未见异常。

5个月前（2023年3月），患者常规体检，血常规示白细胞22.0×10⁹/L，淋巴细胞占55%，骨髓象及流式细胞术检查符合慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）表现。患者自觉状态可，未予特殊治疗，建议定期随访。

半个月前，患者出现腹痛不适，于7月来院就诊。腹部超声检出右肾一3.5cm低回声，增强CT提示右肾一4cm强化肿块，内见坏死灶（图2）。肾肿物穿刺活检病理证实为肾透明细胞癌（图3）。泌尿外科会诊后行右肾部分切除术，术后病理学诊断为肾透明细胞癌。
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图2：CT显示右肾肿块状高密度阴影

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图3：肾肿物穿刺活检病理证实为肾透明细胞癌

诊疗经过：从乳腺到淋巴再到肾脏：多学科协作下的精准诊疗

该患者15年前诊断为右侧乳腺浸润性导管癌II A期（T2N0M0），ER+，PR+，HER-2-。按指南推荐，患者先行保乳手术切除肿块，病理分级提示中危组，遂给予4个周期AC和4个周期多西他赛的辅助化疗，同时行加速部分乳腺25次放疗。由于ER/PR阳性，术后给予他莫昔芬5年内分泌治疗。后续定期随诊5年，未发现乳腺癌复发和转移迹象。

5个月前，患者常规体检，血常规示白细胞明显升高并以淋巴细胞为主。外周血免疫分型示：CD19+细胞89.5%，CD5+细胞96%，CD23+细胞34.8%，CD20+细胞89.6%，符合慢性淋巴细胞白血病诊断。患者自觉情况良好，无发热、盗汗、体重下降等B症状。全身浅表淋巴结无肿大，腹部超声未见明显肝脾肿大及腹膜后淋巴结肿大。按Rai分期，属低危组CLL，可以观察随访，暂不需特殊治疗。

半个月前，患者出现持续性腹痛，考虑到患者有CLL病史，我们高度怀疑腹痛与CLL相关，遂首先进行了针对性检查，超声发现右肾下极一低回声肿物，增强CT提示符合肾肿瘤表现。肾脏肿瘤分为原发性和继发性，在CLL患者中非常罕见。鉴于患者有乳腺癌病史，需与肾脏转移鉴别。最终，通过肾肿物穿刺活检明确诊断为原发性肾癌，病理类型属肾透明细胞癌。

患者体检未见CLL进展表现，评估肾癌分期为T1bN0M0，属偏低危组。泌尿外科会诊后建议行腔镜下右肾部分切除术。术中冰冻病理回报切缘阴性，术后病理诊断明确为肾透明细胞癌。术后患者恢复良好。

寻根溯源：多重肿瘤的发生机制探秘：从乳腺癌到白血病和肾癌

该病例中，一位乳腺癌术后长期存活患者先后出现了血液系统的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和肾脏的肾透明细胞癌（RCC），这种肿瘤组合发生率极低，值得引起临床医生的重视。

既往有研究发现，在乳腺癌存活者中，CLL和RCC的患病率分别为9.3%和<1%。与普通人群相比，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者继发RCC的风险增加1.86倍。尽管确切机制不明，但以下几个因素可能发挥了重要作用：

1. 化疗药物的致癌性：某些化疗药物如烷化剂和蒽环类药物具有诱导继发肿瘤的风险。有研究表明，环磷酰胺和阿霉素可使白血病风险增加8-10倍；在乳腺癌辅助治疗中，环磷酰胺剂量每增加一个剂量水平，发生急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）的风险就增加4.37倍。烷化剂可通过与DNA交联，缺失第5、7号染色体，激活RAS原癌基因，抑制p53基因，导致细胞过度增殖而诱发白血病。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂则通过与DNA和拓扑异构酶Ⅱ形成复合物，引起DNA断裂，或通过脱氢酶产生致癌性自由基而诱导白血病。

2. 放射治疗的致癌作用：随着保乳治疗的普及，放疗在乳腺癌治疗中应用日益广泛，而电离辐射恰恰是公认的致白血病因素。

3. 免疫功能受损：淋巴细胞增殖性疾病如NHL可导致机体免疫监视功能下降，使得肿瘤细胞免于免疫系统的清除，从而增加RCC等实体瘤的发生率。这一理论虽有待进一步验证，但免疫功能在肿瘤发生中的重要作用已是共识。

4. 遗传易感性：部分研究者推测，NHL、RCC、乳腺癌等多发肿瘤可能存在共同的遗传易感基因，如3号染色体短臂（3p）缺失在RCC中占95-98%，11号染色体短臂（11p）和13号染色体异常在RCC晚期患者中分别占11%~33%和30%。

5. 随访时间延长：随着乳腺癌、CLL患者生存期的延长，第二肿瘤的暴露时间也随之增加。此外，这类患者通常需要定期影像学复查，可在无症状阶段即发现肿瘤，从而提高检出率。

当然，以上分析有待更多大样本前瞻性研究的验证。从该病例我们至少得到以下几点启示：一是在乳腺癌和NHL幸存者中，临床医生应提高肿瘤风险意识，定期筛查和随访；二是一旦发现可疑病灶，应及时明确诊断，以指导下一步治疗；三是不同肿瘤需个体化治疗方案，如本例患者CLL和肾癌均处于早期，生存期相对较长，可以暂缓CLL治疗，以手术切除为主的肾癌根治术为主；四是需要多学科协作，根据不同肿瘤的分期、预后，权衡利弊，优化整体诊疗策略。

小结：守望生命，静待花开：肿瘤幸存者的长期健康管理

乳腺癌、CLL和RCC三种肿瘤聚集在一位患者身上的现象提示我们，临床中要警惕乳腺癌和淋巴细胞增殖性疾病幸存者出现第二肿瘤的风险持续升高。一方面，我们应加强随访监测，及时发现继发性肿瘤，另一方面，也要在基础研究领域深入探索这种相关性背后的内在机制，从遗传、表观遗传、免疫等多维度阐明其中的因果关系，为临床实践提供更科学有效的指导。

考一考你

一名23岁男性患者因鼻塞7个月就诊，伴有全身症状。查体见右侧颈部淋巴结肿大，PET-CT示左侧鼻咽部肿块，双侧颈部及咽后淋巴结肿大。活检病理见大片大细胞浸润，免疫组化示ALK（+）、CD138（+）、MUM-1（+）等，诊断为ALK阳性大B细胞淋巴瘤。二代测序发现一个新的融合基因，该融合基因最可能是:

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图：靶向二代测序

A. CLTC::ALK
B. NPM1::ALK
C. TFG::ALK
D. EML4::ALK

上一期《寻根溯源丨弥漫大B细胞淋巴瘤，原发病灶在胰腺，你见过吗？》的答案为A

参考文献

Akhgarjand C, Anoushirvani A, Tavakoli A, Ghorbi MD. Breast Cancer and Chronic Lymphocytic Leukemia and Renal Cell Carcinoma: A Case Report of a Rare Cancer Combination. Case Rep Oncol. 2024;17(1):232-238. Published 2024 Feb 9. doi:10.1159/000536306

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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