作为肿瘤治疗领域的国际盛会，2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已于5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开。在本届ASCO年会上，众多前沿研究的发布和更新，为广大肺癌患者的长期生存提供了新的希望。基于此，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院的范云教授深入解读肺癌领域前沿进展，分享对肺癌治疗未来发展的见解。
浙江省肿瘤医院 肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗新篇章：
新药探索为患者带来希望
尽管EGFR阳性肺癌的探索已经相对成熟，但这一领域的研究仍在不断深入，以期为患者提供更有效、更个性化的治疗方案。范云教授介绍道，Amivantamab是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，本次大会上报道了Amivantamab联合Lazertinib在具有高风险因素的EGFR阳性晚期NSCLC患者中的疗效，以及不同剂型对于患者的治疗效果。
89%的EGFR突变NSCLC患者基线存在高风险因素，既往数据显示Amivantamab联合Lazertinib一线治疗较奥希替尼可显著延长EGFR敏感突变晚期NSCLC的无进展生存期(PFS)，整体人群的mPFS达23.7个月，并表现出OS获益的趋势[1,2]。今年ASCO年会中公布的MARIPOSA研究中各高危因素亚组患者的疗效结果显示，无论基线伴有脑/肝转移，还是伴有TP53共突变及ctDNA mEGFR阳性，Amivantamab联合Lazertinib均可较奥希替尼显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的mPFS，并降低其疾病进展或死亡风险，而奥希替尼治疗这些患者结局较差，中位PFS为9.1-14.8个月[1]。在合并TP53共突变患者中，Amivantamab联合Lazertinib组患者中位PFS为18.2个月，奥希替尼组患者为12.9个月(HR=0.65，P=0.003)。对于基线伴有肝转移的患者，Amivantamab联合Lazertinib同样可显著延长其PFS，患者中位PFS为18.2个月，而奥希替尼组患者为11.0个月(HR=0.58，P=0.017)。总得来看，Amivantamab联合Lazertinib方案为这部分高危患者带来了显著的治疗获益，并较在整体人群中更显著地降低了疾病进展和死亡风险。
众所周知，药物剂型是影响患者用药依从性和治疗效果的因素之一，III期随机对照PALOMA-3试验[3]比较了皮下注射(SC)或静脉注射(IV)Amivantamab联合Lazertinib治疗难治性EGFR阳性晚期NSCLC的疗效与安全性，结果显示，SC对比IV Amivantamab联合lazertinib组合具有非劣效药代动力学和ORR（确认ORR均为27%）；在其他疗效终点中SC制剂表现更优。SC组mDoR较IV组更长，分别为11.2个月和8.3个月。相较IV制剂，SC制剂表现出更优的PFS获益趋势（6.1个月 vs 4.3个月，HR=0.84，P=0.20），且显著改善OS获益(HR=0.62，95%CI：0.42-0.92，P=0.02)。在安全性方面，SC制剂组的IRR发生率仅为IV制剂组的五分之一(13% vs 66%)，且主要以1-2级为主。此外，两组均有80%的患者使用了预防性抗凝，SC组的静脉血栓栓塞(VTE)的发生率均低于IV组(9% vs 14%)。在给药便利性方面，SC制剂的平均给药时间不足5min，显著短于IV制剂(5h)，85%患者认为SC制剂“方便”或“非常方便”。另一项II期研究PALOMA-2[4]公布了一线皮下注射Amivantamab联合口服Lazertinib在EGFR敏感突变NSCLC的数据，疗效性与安全性与MARIPOSA相似，且输注相关不良反应(ARR)显著低于静脉给药(15% vs 63%)。基于PALOMA-3和PALOMA-2研究，强生公司向FDA提交了一份生物制品许可申请(BLA)，该生物制品将amivantamab和重组人透明质酸酶皮下给药(SC amivantamab)的固定组合用于目前已批准或已提交的所有非小细胞肺癌患者静脉注射的适应症。
对于中枢神经系统转移的EGFR突变NSCLC患者，范云教授团队开展的一项研究[5]，使用高剂量阿美替尼，展现了高缓解率和较长的PFS；研究团队开发的MedSR算法，基于cfDNA片段分布模式，为预测TKI治疗疗效提供了新的视角。而对于既往EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC患者，另一项张力教授牵头、范云教授参与的HARMONI-A研究[6]结果显示，依沃西单抗联合化疗，相较于单独化疗，在EGFR-TKIs治疗后进展的患者中显著改善了PFS，且安全性可控。
EGFR 非敏感突变NSCLC患者治疗新进展:
PAPILLON与CHRYSALIS-2研究的启示
EGFR ex20ins突变作为EGFR基因致病突变中的一个特殊亚型，占所有EGFR突变的4%~12% [7]，其空间结构和疗效反应都不同于经典突变。PAPILLON是一项一线Amivantamab联合化疗在EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC的III期研究，前期报道结果[8]显示，Amivantamab联合化疗较化疗方案显著改善所有患者的PFS（11.4个月 vs 6.7个月，HR=0.395，P＜0.0001），两组曲线早期分离并显示出类似免疫治疗的拖尾效应；亚洲亚组患者接受Amivantamab联合化疗方案治疗，经BICR评估的PFS达11.5个月。本次ASCO大会公布的中国亚组的数据[9]进一步证实了Amivantamab联合化疗方案的有效性，ORR为71.8%，中位PFS达到12.3个月，OS数据可以观察到长拖尾效应。这些数据与全人群的数据一致，且为中国患者的临床治疗决策提供了有力的支持。
EGFR非典型突变主要由G719X、S768I和L861Q组成，与EGFR经典突变相比预后较差[10-16]；在既往研究中，携带EGFR非典型±常见EGFR突变（Ex19del或21 L858R）的患者使用阿法替尼和奥希替尼治疗mPFS分别为10.7和9.4个月[17]。本次大会上公布的CHRYSALIS-2研究[18]队列C纳入了初治或TKI/化疗治疗后EGFR非典型突变的患者，旨在评估这部分患者Amivantamab联合lazertinib治疗的正确剂量、疗效与安全性。结果显示，Amivantamab+Lazertinib在非典型EGFR突变所有患者中ORR为52%，mPFS 11.1个月；在初治患者中ORR为57%，mDoR 20.7个月，mPFS 19.5个月，与第三代EGFR-TKI在EGFR经典突变中的mPFS数值相当，极大满足了这部分患者未被满足的临床需求。此外，在经治患者中也展现出了有临床意义的抗肿瘤活性，ORR为48%，mDoR 11个月，mPFS 7.8个月。这一结果不仅表明Amivantamb联合Lazertinib对于EGFR非典型突变患者是一种潜在的新治疗选择，还为当前的标准治疗设立了更高的疗效标准。
肺癌治疗新纪元：多项免疫治疗与靶向药物突破将为临床实践指明方向
首先是在小细胞肺癌方面，ADRIATIC[19]是LS-SCLC中开展最早的免疫治疗的Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗±替西木单抗在同步放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者中的巩固疗效。中期分析数据显示，度伐利尤单抗组的 OS 显著优于安慰剂组（55.9 vs 33.4 个月），且PFS 也有显著改善（HR=0.76 ；p=0.0161；中位 PFS 16.6 vs 9.2 个月）。这项研究结果支持度伐利尤单抗在LS-SCLC患者中作为cCRT后的巩固治疗手段，为这类患者提供了新的治疗标准。
在晚期非小细胞肺癌领域，本次大会上公布的LAURA研究[20]探索了奥希替尼在铂类放化疗后疾病未进展的不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中的巩固疗效。主要研究结果显示，与安慰剂组相比，奥希替尼组BICR评估的PFS取得了显著改善（HR=0.16；95%CI 0.10-0.24；p<0.001）。LAURA研究的成功意味着奥希替尼巩固治疗有望成为EGFR突变III期不可切除NSCLC的治疗新标准。
此外，CROWN研究[21]超长的PFS数据也引起了与会专家们的重点关注。Benjamin J. Solomon教授在大会上提到，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但患者5年PFS率达到60%，意味着超过半数的患者随访至今没有任何疾病进展。并且对于基线无脑转移的114例患者，仅4例在开始治疗的前16个月出现脑转移。这项研究打破了既往NSCLC患者中的PFS记录，或可改变ALK+ NSCLC患者的临床实践。
而在围术期方面，CheckMate 77T研究[22]表明对可切除的IIA期-IIIB期NSCLC患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗，序贯手术和术后纳武利尤单抗辅助治疗，相较于传统化疗在EFS、pCR率、MPR率方面更有优势。本次大会公布了这项研究中首次基于淋巴结状态的全面分析结果，进一步支持围手术期纳武利尤单抗作为可切除NSCLC患者的治疗选择。
总结
在肺癌治疗的壮丽画卷上，靶向药物和免疫治疗的研究正绘制着新的篇章。这些创新疗法和新药研发成果不仅显著提高了生存率和生活质量，更引领我们迈向个性化和精准医疗的新纪元。范云教授在最后强调，相信随着这些研究成果的进一步验证和应用，肺癌治疗即将迈入一个全新的时代，未来肺癌治疗将更加高效、精准，为患者带来更长久、更健康的生活。
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2. Byoung Chul Cho, et al. 2023ESMO LBA14.
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19. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5)
20. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA4)
21. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)
22. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8007)
Approved Date：2024.7.2
排版编辑：肿瘤资讯-olivia
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