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ESMO GI | 金晶教授：卡度尼利单抗联合放化疗新辅助治疗LARC初探，为实现器官保留提供新思路

07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月26日，欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO GI）于德国慕尼黑拉开帷幕，带来全球胃肠道肿瘤领域前沿进展。其中，由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金晶教授团队开展的一项局部晚期直肠癌术前短程放疗后序贯化疗和卡度尼利单抗的有效性和安全性的单臂、多中心、II期研究亮相本次大会，为局部进展期直肠癌新辅助治疗策略优化带来启思。【肿瘤资讯】特邀其主要研究者—金晶教授进行专访，以研究者视角深度剖析研究背景并探讨其临床价值。

金晶

博士，教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长助理、放疗科主任
中国医学科学院肿瘤医院主任医师
中华医学会放疗肿瘤治疗学分会第十届常务委员兼秘书长
中国抗癌协会放射肿瘤治疗学分会第五届副主任委员
中国医师协会放射肿瘤治疗学分会第二届常务委员
中国医师协会结直肠专业委员会第一届常务委员
中国医疗保健国际交流促进会放射治疗学分会第二届主任委员
CSCO胃癌专业委员会副主任委员
2022年深圳第一届“最美科技工作者”称号
2023年深圳第三届“深圳医师奖”称号
入选2023年第六届“国之名医·优秀风范”榜单
主持4项国自然面上项目、北京市首发重点基金、科创委项目
荣获第一届深圳市医学研究专项资金-临床医学专项立项
主持多个全国III期多中心研究
发表在Journal of Clinical Oncology、JAMA Network Open、Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys等期刊

金晶教授专访

局部进展期直肠癌精准分层，免疫联合新辅助治疗带来曙光

在2017版欧洲肿瘤学会(ESMO)直肠癌指南中，ESMO专家组根据局部组织侵犯程度、淋巴结转移情况、直肠系膜筋膜侵犯情况、壁外血管浸润等情况将传统意义上的“局部进展期直肠癌”(LARC) (即分期>cT3或N+)按照预后风险划分为五类。既往欧美多年研究发现，对于T3、T4期伴或不伴环周切缘阳性或淋巴结转移，术前同步放化疗可获得良好病理完全缓解（pCR）率或R0切除率。但这些研究仅证实了放疗可带来局部疗效，并未明确是否可延长无病生存期（DFS）或总生存期（OS）。

在我国，发生直肠系膜筋膜受累和壁外血管侵犯的直肠癌患者较多，是ESMO指南中高危和极高危的两类人群。该类患者仅依靠术前同步放化疗，其治疗疗效不佳，保肛率仍较低。因此，我们进行了诸多尝试包括联合靶向治疗等策略，但多以失败告终。近年来，在其他瘤种中开展了诸多免疫联合治疗研究探索，发现放射治疗在免疫联合策略中可能发挥独特作用。

对于结直肠癌，我们将免疫治疗人群分为两大类：一类为占比不到5%的MSI-H/dMMR患者。现有不同研究表明，免疫治疗的cCR率和pCR率可达60%甚至更高。另一类为占比约95%的MSS/pMMR患者，其为免疫治疗中的“冷肿瘤”。现有的探索多为Ⅱ期临床研究，包括长程/短程放疗联合化免等，其cCR率和pCR率均可达40%以上。武汉协和医院张涛教授团队开展的UNION研究中，短程放疗+化疗+免疫治疗相较于短程放疗+化疗，其pCR率达到将近40%，该数据十分可观，极大地鼓励了领域内医生应用该联合方案，以收获良好cCR率和pCR率。对于我国低位直肠癌患者，达成cCR后还有望实现保肛。对于这类患者，cCR后可采取“等待观察”从而免除Miles手术，从而避免肛门改造带来的生活质量下降。

现有多家研究机构进行传统新辅助放化疗联合免疫治疗相关探索，开展Ⅱ期乃至Ⅲ期临床试验。其中，我院开展的STELLAR Ⅱ研究计划探索术前短程放疗序贯化疗+免疫治疗的疗效和安全性。该研究计划入组588例，现已入组2/3患者并期望一年内入组完成，期待后续研究结果的公布。

联合方案安全性值得关注，卡度尼利单抗有望扩大其增益

直肠癌放化疗联合免疫新辅助治疗取得初步成果，但该联合方案探索大多是基于PD-1单抗这类免疫治疗进行。同时靶向PD-1和CTLA-4受体，是否能够收获“1+1＞2”的效果一直处于探索之中，且双抗药物的不良反应也可能叠加。因此，该类药物的安全性和耐受性值得关注。

卡度尼利单抗是我国自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，已于2022年6月29日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。相关临床研究数据显示，卡度尼利单抗与PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。因此，我们团队尝试将卡度尼利单抗（抗PD-1/CTLA-4）应用于局部晚期结直肠癌中，联合短程放疗+化疗，以期进一步提升疗效。这是一项针对 cT3-T4N0 或 cT2-4N+ 直肠癌的单臂、多中心、前瞻性 II 期研究，其初步结果于今年6月27日在2024-ESMO-GI大会上以壁报形式发表。研究设计为患者接受 SCRT （25Gy/5Fx）序贯 4 个周期的 CAPOX 联合卡度尼利单抗治疗，之后进行全直肠系膜切除术，术后接受 CAPOX 辅助治疗（2 个周期），对于新辅助治疗后达到 cCR 的患者允许进入观察和等待（W&W）。主要终点是完全缓解率（CR，pCR+ cCR）。次要终点包括 3 年 DFS、安全性等。研究共计划入组50例，截止到2024年4月2日，已招募22例MSS/pMMR直肠癌患者，其中91%（20名）为Ⅲ期患者。详细的基线特征如下：

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截止至数据分析时，9例患者已完成整个新辅助治疗及治疗后的影像学评估，其中有3例患者达到cCR并采取W&W策略，6例患者接受TME，R0切除率为100%，pCR率为33.3%（2/6），CR率为55.6%（5/9）。所有入组患者均纳入安全性分析，仅有5例（22.7%）患者出现3~4级TRAE，包括血小板减少、皮疹、白细胞减少；有2例（9.1%）患者出现免疫相关不良事件，其中仅1例患者为3级的iRAE，表现为免疫相关性皮炎，未发生因AE导致的卡度尼利单抗永久停药。未发现严重不良事件或死亡。研究结果显示新辅助 SCRT 后序贯 CAPOX 联合卡度尼利单抗在 LARC 患者中实现了良好的 CR 率和耐受性，为MSS型局部晚期直肠癌患者实现器官保留提供新选择。基于上述初步成果，本研究加速入组中，也让人期待双抗联合方案在未来能取得更优于单抗联合治疗的疗效数据。

联合卡度尼利单抗有望实现器官保留，多个探索方向未来可期

我们团队开展这项研究有两大目的：其一是尝试探索双抗+短程放疗+化疗方案的安全性和耐受性，初步结果显示该方案具备良好耐受性；其二是了解该方案初步疗效，入组患者多为低位直肠癌，研究取得良好CR率可能意味着该类患者能够接受“等待观察”，获得更多的保肛机会。当然，该研究仅有50例患者的样本量，待入组患者达到预设的CR率后，个人非常期待后续进一步拓展研究样本量，以及开展相应Ⅲ期临床研究，以更有力地验证该联合方案的优效性。对于下一阶段的研究设计，个人倾向于不一定将DFS作为主要研究终点，而是根据这类患者更为迫切的“器官保留”需求来设计研究终点，即器官保留率，在保证疗效的同时，还可保障患者生活质量。这在既往研究设计思路中并不常见，但对于治疗低位直肠癌患者来说是一项独特的观察指标。

如前所述，MSI-H/dMMR直肠癌患者仅占比3%~5%，应用PD-1单抗即可获得良好CR率，实现器官保留的同时，无需进行后续放疗和/或化疗。而对于人群占比更高的MSS/pMMR直肠癌患者，我们期望通过放疗“引爆”免疫治疗作用，更好地发挥免疫治疗作用效应，从而实现患者近期和长期治疗显著获益。目前，更多新药好药的面世，为临床工作者的研究和临床实践提供了更多选择，为患者提供了活得更久并活得更好的机会，也为推动肿瘤“慢病化”进程提供动力。此外，未来多学科协同发展、新型技术出现、联合策略不断优化等探索，将会为医生和患者带来治疗肿瘤的强大信心，值得期待。

LARC新辅助治疗面临挑战，持续探索促进精准化发展

未来，对于LARC患者新辅助治疗，我们仍面临诸多挑战。第一，目前尚不明晰该方案获益优势人群。因此，我们可以尝试其他领域专家合作，进行技术研究或者转化研究，比如和人工智能（AI）相关专家合作，通过AI评价不同方案治疗后MRI影像特征，期望更为准确地判定患者肿瘤缓解程度；和病理学专家合作，利用生信指标建立可靠的预测模型，以此筛选获益人群。此外，深入探索从治疗中获益程度不同的机制，如分析其间基因表达差异、机体自身免疫状态等，是未来需要解决的难题。

第二，尚未明确治疗最佳应用方式，如既往张涛教授团队设计的联合治疗方案采用短程放疗+两周期化免治疗；我们团队的研究采用的四周期；其他部分研究则倾向于应用六个周期的。临床实践中，究竟哪一种应用方式更佳需要进一步研究。

第三，尚未明确最佳联合策略。近期，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队发布的研究中，对MSI-H/dMMR结直肠癌患者应用PD-1单抗联合抗血管生成药物治疗。尽管该研究是一项Ⅱ期临床试验，但完全缓解率达目前最高，为73%。因此，下一阶段探索中需进一步思考如何优化联合策略，以使患者近期和长期获益最大化。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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