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郑四鸣教授：回顾肝癌围术期治疗，免疫治疗有望取得更广泛空间

06月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，靶向治疗、免疫治疗及其联合方案，在晚期肝细胞癌（HCC）的治疗中取得了广泛应用，成功改变了晚期HCC的治疗格局。此后，这些新型抗肿瘤药物也在逐渐探索如何在HCC围术期治疗中为患者带来获益。【肿瘤资讯】特邀宁波大学附属第一医院肝胆胰外科郑四鸣教授分享HCC新辅助治疗、辅助治疗的临床进展，展望未来发展方向。

郑四鸣

主任医师硕士研究生导师

宁波大学附属第一医院肝胆胰疝外科科副主任（主持工作）兼病区主任
中国研究型医院微创外科专委会委员
中国医药教育协会智能医学分会委员
浙江省医师协会机器人专委会委员
浙江省抗癌协会胆道肿瘤专委会委员
宁波市医学会普外分会委员
宁波市医学会肿瘤分会委员
宁波市外科分会数字医学学组秘书
擅长机器人和腹腔镜下的腹部外科手术，包括各种肝叶（段）切除、胰十二指肠切除、胰体尾癌根治、肝门胆管癌根治和胃肠癌根治术。第一发明人授权4项发明专利和实用新型专利。第一和通讯作者发表论文10余篇，SCI论文6篇。第一完成人获2022年宁波市科技进步一等奖。

免疫治疗在HCC新辅助治疗的探讨有望成为热点

郑四鸣教授：在HCC患者的临床实践中，术前需要对患者进行全面评估，针对肿瘤体积较大的患者，考虑进行新辅助治疗来使肿瘤体积缩小，从而增加手术切除的成功率。同时，新辅助治疗还有利于清除潜在的亚临床病灶，减少局部复发和全身转移的风险。当然，新辅助治疗的具体方式需综合考虑患者的具体情况，其中包括肿瘤特征、肝功能、全身状况等。

在新辅助药物治疗方面，2022年发表了一项单臂、开放标签的Ⅱ期研究。研究中，21例可切除肝癌患者术前接受新辅助cemiplimab治疗，术后患者接受8个周期的cemiplimab辅助治疗。主要终点是经病理学评估显著的肿瘤坏死率。结果显示，20例患者成功进行手术切除。其中又有20%的患者出现显著的肿瘤坏死。这些研究结果支持新辅助免疫治疗在肝癌中进行大型的临床研究^[1]。另外还有一项对比纳武利尤单抗单药围手术期应用和纳武利尤单抗联合伊匹单抗围手术期应用的单中心、随机化、开放标签的Ⅱ期研究，研究主要终点是安全性和耐受性。结果共27例患者纳入研究，联合治疗组的3-4级不良事件高于纳武利尤单抗单药组（43% vs. 23%）。两组中均无患者因为3级及以上不良事件而耽误手术。纳武利尤单抗单用或联合伊匹单抗用于肝癌围手术期是安全性可行的^[2]。

在其他治疗方式方面，一项前瞻性Ⅱ期研究探讨了肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合PD-1抑制剂治疗超过米兰标准的BCLC分期A、B期肝癌患者的疗效。主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，PFS达到30.5个月。专家共识中不推荐单用TACE作为新辅助治疗方案，建议TACE与靶向或免疫联合治疗作为新辅助治疗方案。总之，新辅助治疗是可行的。免疫治疗应用于肝癌新辅助治疗很有可能成为未来的研究热点。期待这方面有更高的循证医学证据支持，为患者提供更多的治疗选择。

全面回顾HCC辅助治疗进展，免疫治疗有所突破

郑四鸣教授：HCC患者术后可能存在肉眼不可见的微小播散灶，隐藏着复发风险，因此，肝癌患者术后仍需进行辅助治疗。近年来，随着创新药物和医疗技术的不断进步发展，肝癌的辅助治疗手段也越发丰富。

靶向治疗方面，STROM研究是一项对比索拉非尼和安慰剂用于手术或消融后辅助治疗的随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究^[3]。主要终点是无复发生存期（RFS）。研究总计将1114例患者纳入随机化分组。结果显示，两组的RFS没有显著性差异（33.3个月 vs. 33.7个月，P=0.26）。继索拉非尼之后，仑伐替尼、阿帕替尼也正在被探索用于肝癌术后辅助治疗。

免疫治疗方面，IMbrave050研究是一项对比阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比积极监测随访在根治性手术/消融术后高复发风险的HCC患者中的应用的临床研究^[4]，研究的主要终点是是ITT人群评估的RFS。668例患者按照1:1比例被随机分配接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗或积极监测随访。根据此前报告的中期分析结果看来，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的辅助治疗相比积极监测显著改善了RFS（P=0.012）。此外，特瑞普利单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗等也同样开展了在肝癌辅助治疗中的临床研究探索。

局部治疗方面，2项随机对照研究（RCT）探索了术后辅助TACE治疗具高危复发因素肝癌患者的疗效。结果显示，TACE术后辅助治疗可减少复发，延长术后生存时间。专家共识中也将该研究结果列入，将TACE作为高危复发风险患者的推荐方案。虽然目前靶向药物和免疫药物在肝癌术后辅助治疗中的数据还不多，但在未来有希望获得更多应用，要获得更明确的推荐，仍然需要更多、更高级别的循证医学证据支持。

HCC转化治疗有一定发展，未来仍有很多挑战需要面对

郑四鸣教授：肝癌转化治疗是一种将原本不可切除的肝癌转变为可切除的治疗方法，其目的是通过各种治疗手段，如药物治疗、局部治疗等，使肿瘤体积缩小、肿瘤分期降低，从而为患者创造根治性手术的机会，以期提高患者的生存率和生活质量。化疗是肝癌主要的全身化疗方案。有数据显示，铂类、干扰素2b、阿霉素和5-FU治疗不可切除肝癌的转化率为30%左右，中位OS为20个月左右^[5]。

靶向治疗包括小分子TKIs（例如索拉非尼、仑伐替尼）和大分子抗体（例如贝伐珠单抗）等。一项回顾性研究纳入了107例初始不可切除晚期肝癌患者使用仑伐替尼，其中9例患者进行了R0切除。R0切除患者的中位OS达到19个月。还有一项多中心、前瞻性、单组研究显示R0切除率为56%。纳入的患者数量较少，仅48例。单用靶向药物用于肝癌转化治疗缺乏高级别的循证证据。较多的策略是靶向药物联合其他药物^[5]。一项Ⅲ期、随机研究报告纳武利尤单抗单药的转化率达到16%，但是疾病进展率达到37%。免疫治疗单药和靶向治疗单药用于肝癌转化治疗的疗效差不多。免疫药物的应用需要考虑患者的PD-L1表达水平，这样可能有助于提高转化率^[5]。

经过长期药物治疗的发展，靶免联合已经在肝癌一线治疗取得良好的结果。一些小样本量的研究显示，PD-1抑制剂联合TKI治疗肝癌患者的转化率在10%-50%之间，这些数据提示靶免联合治疗在肝癌转化治疗中可能具有良好的应用前景^[5]。

此前，基于RATIONALE-301研究，替雷利珠单抗单药方案已经在国内获批不可切除或转移性肝癌的一线治疗，实现了肝癌初治及经治患者全线获益，同时也为肝癌转化治疗提供了更多免疫治疗选择。

在局部治疗方面，TACE是针对中晚期不可切除肝癌常用的治疗手段，也是有效的肝癌转化手段。可根据患者的肿瘤负荷等情况选择药物用量。另外在专家共识中，对于转化治疗也推荐使用肝动脉灌注化疗（HAIC），特别是对于肿瘤负荷较大不可切除的肝癌患者，HAIC具有较高的缓解率和转化率。

近年来，中国专家在转化治疗领域也有很多探索，未来仍然有很多问题有待解答，例如不同联合治疗方案的应用前景，筛选治疗优势人群等。对于这些问题的探讨将会进一步推动HCC领域的进步，帮助HCC患者得到更完善的治疗。

参考文献

[1] Marron TU, Fiel MI, Hamon P, et al. Neoadjuvant cemiplimab for resectable hepatocellular carcinoma: A single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7:219-229.
[2] Kaseb AO, Hasanov E, Cao HST, et al. Perioperative nivolumab monotherapy versus nivolumab plus ipilimumab in resectable hepatocellular carcinoma: A randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7:208-218.
[3] Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol.2015;16(13):1344-54.
[4] Qin, S. et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave 050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 402, 1835–1847 (2023).
[5] Bai JF, Huang M, Song B, et al. The Current Status and Future Prospects for Conversion Therapy in the Treatment of Hepatocellular Carcninoma. Technology in Cancer Research & Treatment.2023;22:1-9.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
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