2024年6月14-16日，由北京乳腺病防治学会、北京癌症防治学会、大连市医学会共同主办，大连市医学会肿瘤专科分会和大医二院肿瘤内科共同承办的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议在大连隆重举行。会议期间，【肿瘤资讯】圆桌访谈特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、北京大学首钢医院莫雪莉教授、西安国际医学中心医院肿瘤医院薛妍教授与天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，共同探讨激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗的最新临床进展，展望未来的探索方向。
张清媛教授：CDK4/6i抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+转移性乳腺癌患者的标准一线治疗方案，目前可选CDK4/6i包括哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利与达尔西利。临床实践中，如何为患者选择合适的CDK4/6i，需要考虑药物的疗效、安全性与可及性。
目前，前述四种CDK4/6i都可以为患者带来无进展生存期（PFS）获益，帮助患者延长一线PFS。2024年ASCO大会中，哌柏西利、瑞波西利与阿贝西利报告了一项意大利真实世界研究，纳入了包括对内分泌治疗疗效不佳的Luminal B型患者，以及绝经前患者在内的HR+转移性乳腺癌患者[1]。
研究中整体疗效表现较好，真实世界中位无进展生存期（rwPFS）和中位总生存期（rwOS）分别达到了34.7个月和66.6个月，其中阿贝西利和瑞波西利的疗效表现优于哌柏西利。特别是对于内脏转移患者，阿贝西利的疗效表现更好，相较瑞波西利也显示了更长的PFS获益；对于老年和骨转移患者，三种CDK4/6i的疗效接近。这项研究提示，对于内脏转移患者，可以考虑瑞波西利，对于疾病发展较慢的患者，由于哌柏西利在胃肠道不良反应方面安全性较好，可以考虑应用，而阿贝西利则在生存获益方面表现更佳。当然，考虑到该研究仅为回顾性研究，相关结论需要在头对头临床研究中进行验证。
莫雪莉教授：乳腺癌患者中，HR+患者占比约为75%，在这类患者的全身治疗中，内分泌治疗具有不可动摇的基石地位。然而，内分泌治疗的耐药性是临床难题。PIK3CA突变可以引起PAM上游通路的激活，是导致内分泌治疗耐药的重要原因。在中国患者中，PIK3CA突变占比可达40%，因此亟需针对PIK3CA突变的治疗方案以克服内分泌治疗的耐药性。
2024 ASCO大会公布的INAVO120研究是一项III期随机对照研究[2]，该研究纳入了PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或12个月内进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。该研究成功达到了主要研究终点，研究结果显示，对比哌柏西利+氟维司群，inavolisib+哌柏西利+氟维司群方案可以显著延长中位PFS（15.0个月 vs 7.3个月；HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P＜0.0001）。此外，后续进一步公布的数据则显示，该方案可推迟患者接受下一线治疗（包括化疗）的时间，同时该方案毒性可耐受、可管理，并对患者报告的生活质量带来显著提升。
图1 INAVO120研究PFS结果
考虑到中国患者内分泌治疗耐药中较大比例是由于PIK3CA突变，基于INAVO120研究在一线治疗中取得的良好数据，支持在中国患者中进一步探索该方案的临床表现，以明确在中国患者中的应用前景。
薛妍教授：目前关于CDK4/6i的跨线应用，仅瑞波西利的MAINTAIN研究取得了阳性结果。此前，我们团队也开展了一系列II期研究探索CDK4/6i的跨线应用，但并未取得一致结果，CDK4/6i作为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中里程碑般的药物，我们非常期待它可以在跨线治疗中取得更好的结果。此外，其他靶向治疗药物如PI3K抑制剂、AKT抑制剂、新型SERD药物等，也在CDK4/6i进展后进行了尝试，但中位PFS很难超过半年，结果也并不理想。
以上是postMONARCH研究开展的背景[3]，该研究纳入了368例既往CDK4/6i+内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中约60%患者有内脏转移，约20%的患者仅有骨转移；其中CDK4/6i经治的时间约为20个月；约25%的患者接受CDK4/6i后12个月内出现进展；同时研究并未纳入既往接受化疗的患者，因此该研究是真正的二线治疗。
从2024 ASCO报告的主要分析结果看来，与安慰剂+氟维司群相比，阿贝西利+氟维司群显著改善了研究者评估的PFS（6.0个月vs 5.3个月；HR=0.73，95%CI，0.57–0.95），具有显著统计学差异。亚组分析表明，无内脏转移患者和既往接受过12个月以上CDK4/6i治疗的患者从跨线治疗中获益更多。尽管随访时间较短，但研究结果已显示出跨线治疗在特定患者群体中的临床应用潜力，有望带来更好的疗效。在中国，CDK4/6i的跨线应用有其特定场景，且安全性管理与既往研究一致。
图2 postMONARCH研究PFS结果
ADC药物T-DXd同样是后线治疗中非常好的选择，特别是在DESTINY-Breast06（DB06）研究结果公布之后，尽管T-DXd目前尚未纳入我国国家医保目录，药物价格较为昂贵，但基于我国的临床实践，T-DXd也可以作为CDK4/6i进展后的治疗选择。其他靶向药物如mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等，目前循证医学证据尚不充足，或存在可及性、安全性问题。希望未来在分子、基因层面的生物标志物的指导下，我们可以进一步明确CDK4/6i跨线治疗的获益人群。
张清媛教授：两位教授讲得都特别好，都提到了后CDK4/6i时代的治疗方案选择。尽管对于HR+乳腺癌，CDK4/6i跨线治疗和PAM通路抑制剂在PFS上的获益不如新型ADC药物显著，但部分患者更倾向于选择可以居家口服的药物，以保持生活质量。因此，在精准检测的基础下，我们期待PI3K抑制剂、AKT抑制剂等新药的临床研究能为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
在制定后线治疗方案时，我们需要根据患者的耐药机制和既往治疗情况，进行个体化治疗。对于长期接受内分泌治疗的患者，我们倾向于采用内分泌联合靶向治疗，推迟化疗或ADC的使用。而对于疾病进展迅速或对内分泌治疗反应不佳的患者，我们会考虑优先使用化疗或ADC。
未来，基于ctDNA的精准检测将变得非常重要。我们需要根据特定的耐药生物标志物的指导，以及患者既往治疗情况，个性化选择治疗药物，并设计相关临床研究，相信未来将会带给我们更精准的研究数据。
郝春芳教授：DB06 研究是今年获得高度关注的临床研究[4]，该研究不仅纳入了HR+/HER2-low患者，还额外探索了对于HER2-ultralow患者的疗效表现。此前，T-DXd已经基于DB04研究中的表现获批了针对HER2-low患者的适应症，此次DB06研究则进一步向前进行了拓展。
该研究成功取得了阳性结果，在两线内分泌治疗失败的患者中，T-DXd对比单药化疗取得了显著的PFS延长，HER2-low患者的中位PFS达到了13.2个月，成功到达了主要研究终点，进一步拓展了T-DXd在HR+/HER2-low患者中的应用。此外在HER2-ultralow患者的探索性分析中，依然达到了很好的疗效表现，在额外纳入了152例HER2-ultralow患者的意向治疗人群（ITT）中，T-DXd对比单药化疗依然取得了显著的PFS获益，中位PFS仍为13.2个月。当然，由于HER2-ultralow患者样本量较小，因此对比HER2-low人群，虽然取得了一致的PFS数据，但HR值有所不同（HER2-low：0.62；HER2-ultralow：0.78），因此未来是否能获批适应症仍需继续观察，但现有研究已经引起了研究者的兴趣，并给予了研究者极大的信心。
图3 DB06研究HER2-low患者的PFS结果
对于HR+/HER2-low 或ultralow患者，在内分泌治疗和传统化疗之外，我们又迎来了新的治疗选择，未来治疗手段将继续多样化，当然，整体而言，内分泌治疗仍然是非常重要的治疗选择，特别是在前线治疗中，CDK4/6i、芳香化酶抑制剂、氟维司群等药物依然重要。这类研究纳入的通常都是一线或两线内分泌治疗进展后的患者，在内分泌治疗选择有限，且内脏转移比例较高的难治人群。对于这类人群，T-DXd对比化疗具有较大优势，将成为这类患者更好的治疗选择。
专家总结
张清媛教授：总之，在分型而治的理念指导下，HR+乳腺癌的治疗手段日益丰富，包括传统的内分泌治疗、CDK4/6i抑制剂、PAM通路抑制剂，以及新型ADC药物等。这些治疗方法都显示了积极的疗效，并且正在不断优化中。特别是针对不同靶点，携带不同有效载荷，采用不同连接子的ADC都取得了显著的进展，并受到了国内外研究者的高度重视。随着精准医疗的不断深入和新药物的持续研发，我们有理由相信，未来将有更多晚期患者能够从这些治疗中获益，实现长期生存甚至走向“临床治愈”。
黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师
中国医药教育协会乳腺病专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
北京医学会乳腺疾病分会专家委员会常委
北京抗癌协会家族遗传肿瘤专委会常委
西安国际医学中心肿瘤医院副院长
肿瘤一科主任
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会副主委
中国性学会乳腺疾病分会副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
[1] Claudio Vernieri, et al. Comparison of antitumor efficacy of first-line palbociclib, ribociclib, or abemaciclib in patients with HR+/HER2- aBC: Results of the multicenter, real-world, Italian study PALMARES-2. 2024 ASCO. 1014.
[2] Dejan Juric, et al. First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2‑negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses. 2024 ASCO. 1003.
[3] Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA 1001.
[4] Giuseppe Curigliano, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA 1000.
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