2024年6月13日~6月16日，第29届欧洲血液学协会（EHA）大会在西班牙马德里盛大召开，会议由欧洲血液学会主办，涵盖了血液学的各个领域。全球来自100多个国家的10000余名专业人士齐聚一堂，探讨血液学领域的最新发展。
此次大会中，我国研究者的多项研究也成功入选，其中，由浙江省肿瘤医院杨海燕教授开展的一项探索XPO-1抑制剂塞利尼索联合R-CHOP治疗双打击/三打击弥漫性大B细胞淋巴瘤（DH/TH DLBCL）的临床研究（摘要编号：PB3031）与大连医科大学第二附属医院王晓波教授开展的一项塞利尼索联合BTK抑制剂治疗中枢神经系统DLBCL的作用机制及临床研究（摘要编号：P1254）均成功入选，两项研究均选择了以塞利尼索为基础的联合方案，尝试为特殊类型的DLBCL提供一种全新治疗方案。
【肿瘤资讯】特邀两项研究作者浙江省肿瘤医院杨海燕教授与大连医科大学附属第二医院王晓波教授分享研究开展初衷，解读研究数据，并展望未来的探索方向。
摘要编号：P3031
研究标题：XPO-1抑制剂塞利尼索联合R-CHOP是治疗DH/TH DLBCL的有效治疗方案
浙江省肿瘤医院 淋巴瘤科主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年血液肿瘤协会委员
中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家
中国血液病专科联盟淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组副组长
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长
浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委
浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委
浙江省抗癌协会血液分会委员
浙江省医师协会血液分会委员
DH/TH DLCBL预后较差，标准治疗模式有待探索
杨海燕教授：伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的DH/TH DLBCL的预后较差，这类患者在初次治疗后容易发生进展，而且之后再次接受挽救性化疗的反应也较差。
一般来说，这类患者的可选治疗方案包括DA-EPOCH-R、R-Hyper-CVAD/MA、R-CODOX-M/R-IVAC等，也有些会考虑进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗。但是由于尚未形成标准治疗模式，因此全球研究者也在尝试进行不同治疗模式的探索，此次研究中，我们便希望探索塞利尼索联合R-CHOP治疗DH/TH DLBCL的疗效和安全性。
塞利尼索是首个获批的XPO-1抑制剂，目前已获批适用于多发性骨髓瘤，但在DLBCL中也有成功的临床探索。例如著名的SADAL研究，这是一项多中心、单臂、Ⅱb期临床研究，旨在探索塞利尼索治疗复发/难治性（R/R）DLBCL的疗效和安全性。该研究中，塞利尼索单药治疗的客观缓解率（ORR）达到了28%，完全缓解（CR）率达到了12%。基于该研究结果，美国FDA批准塞利尼索用于至少接受两线系统性治疗后的R/R DLBCL成人患者。
本次，我们希望继续深入探索塞利尼索在DH/TH DLBCL中的应用前景。
塞利尼索联合方案报告积极疗效，ctDNA检测提示深度缓解
杨海燕教授：这是一项前瞻性、II期临床研究，研究的主要终点是ORR。除了在化疗后进行CT、PET-TCT的评估外，我们还会对肿瘤样本进行NGS分析，在治疗前、一线化疗4个周期达到CR时，以及疾病进展时采集动态外周血样本进行ctDNA分析。
研究自2022年5月启动，总计纳入了11例患者，其中2例患者分别在2和4个周期后因抗肿瘤治疗的排斥反应而暂停化疗，8例患者则已经完成了全周期化疗，1例患者仍在接受治疗。所有患者对化疗均有反应，ORR达到100%，包括9例CR和2例部分缓解（PR），CR率达到81.82%，其中4例患者在达到CR后完成ASCT作为巩固治疗。所有患者使用鞘内甲氨蝶呤预防中枢神经系统转移。整体缓解情况如下图所示：
图1. 研究中患者的肿瘤缓解情况
在随访期间，1例患者继发了中枢神经系统受累，在化疗6个周期后脑脊液流式细胞检测到了肿瘤细胞。其他患者没有出现疾病进展。
研究中所有患者在每个化疗周期后均给予预防性G-CSF。研究中，最常见的血液学毒性包括贫血(28/58，48.3%)、中性粒细胞减少(37/58，63.8%)、血小板减少(29/58，50%)、白细胞减少(27/58，46.6%)。其他非血液学毒性包括发热(14/58，24.1%)、恶心(27/58，46.6%)、呕吐(22/58，37.9%)、疲劳(37/58，63.8%)和感染(12/58，20.7%)。
4例患者的NGS成功检测成功，一共得到了21份具有临床意义的检测结果。结果显示，BCL6/IGLL5是中最常见的突变基因（100%），其次是TNFRSF14（75%），ARID1A/EZH2突变（50%）。连续的ctDNA监测结果显示，化疗4个周期后，87.5%的患者的ctDNA降低至零。
研究结果显示了塞利尼索联合R-CHOP可能是DH/TH淋巴瘤患者有效的一线治疗方案。ctDNA的动态测试也显示了化疗的深度缓解。基于目前取得的令人鼓舞的研究结果，我们未来可能会开展大规模、多中心的试验来进一步验证该方案。
未来将继续探索联合疗法优化，找寻DH/TH淋巴瘤精准诊疗“突破口”
杨海燕教授：首先，针对DH/TH淋巴瘤的治疗，从现有上市药物中发现新型药物联用方案，或是突破DHL治疗瓶颈并快速实现临床转化的有效途径。因此，我们拟开展联合疗法的筛选和优化，从动物细胞水平上开展不同药物治疗方案的组合和顺序应用研究，以优化治疗DH/TH淋巴瘤效果并降低副作用。
其次，为了更好地理解DH/TH淋巴瘤发病机制和寻找新的治疗靶点，我们关注到了其肿瘤微环境的改变。在肿瘤微环境检测中，单细胞空间组学作为一种新兴的研究技术，可以帮助我们深入了解不同细胞在组织空间中的分布和相互作用。通过这种技术，我们可以探索淋巴瘤组织中不同类型的免疫细胞、肿瘤细胞和其它细胞的空间分布情况，揭示它们之间的相互影响和信号传导路径。因此，我们将利用单细胞空间组学技术，对DH/TH淋巴瘤患者组织样本进行深入分析。我们将重点关注不同细胞在微环境中的空间分布和相互作用方式，解释预后较差的DH/TH淋巴瘤的标志物，回答为什么有些药物治疗后耐药复发的问题，识别潜在的治疗靶点并探索新的治疗策略，并且尝试与现有疗法开展联合用药。
此外，生物信息学和人工智能在治疗优化领域的应用持续发展，但在DH/TH淋巴瘤中仍需进一步研究。利用这些技术分析临床影像和基因组数据，辅助DH/TH淋巴瘤的诊断，预测患者治疗效果，优化治疗方案，并发现新的治疗靶点。通过上述研究，我们希望为DH/TH淋巴瘤的个体化治疗提供更多的参考和指导，为患者带来更好的治疗效果。
摘要编号：P1254
研究标题：塞利尼索联合BTK抑制剂治疗中枢神经系统DLBCL的作用机制及临床应用效果
大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心 主任
大医二院血液二科（淋巴瘤骨髓瘤亚专科） 主任
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟专家委员会 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会慢淋工作组委员 淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委 老年保健协会淋巴专业委员会常委
中华医学会辽宁省内科分会常委 辽宁省血液分会委员
辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委
曾于美国梅奥医学中心进行淋巴瘤骨髓瘤及干细胞移植的临床访学
血脑屏障阻隔常规治疗方案治疗中枢神经系统淋巴瘤
塞利尼索独特优势可穿透血脑屏障为患者带来获益
王晓波教授：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见的结外非霍奇金淋巴瘤，起源于脑、脊髓、软脑膜、脑神经及眼内的淋巴瘤，并局限于中枢神经系统，并无其他系统组织或器官受累。中枢神经系统淋巴瘤最常见的病理亚型为DLBCL，占比可以达到80%~90%。中枢神经系统淋巴瘤的治疗难点在于血脑屏障的存在，一般药物难以透过血脑屏障对中枢神经系统淋巴瘤起到抗肿瘤作用。高剂量甲氨蝶呤是目前治疗中枢神经系统淋巴瘤的基石，但也仅可帮助约50%的患者达到CR，因此我们希望找寻不同的治疗策略改善疗效。BTK可以降解FOXO3a并促进异常B细胞增殖，BTK抑制剂在包括DLBCL在内的多种B细胞淋巴瘤中发挥作用，作为小分子药物可透过血脑屏障，在一些研究中，对于原发性中枢神经系统大B 细胞淋巴瘤中也显示了良好的疗效。然而，BTK抑制剂的局限性在于单药的使用疗效尚有些欠缺，且可能产生耐药，找到合适的联合搭档或有助于克服耐药性，并达到更好的疗效。
塞利尼索引起了我们的关注，作为首个可以穿过血脑屏障的XPO1抑制剂，动物实验显示可以达到60%的渗透率，并且可以促进FOXO3a聚集，从而协同抑制PI3K/AKT和NF-κB通路，克服BTK抑制剂的耐药。因此我们尝试在高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的基础下，采用塞利尼索联合BTK抑制剂的治疗方案，探索其治疗中枢神经系统大B细胞淋巴瘤的潜力，为塞利尼索联合BTK抑制剂的临床应用提供指导。
塞利尼索显示与BTK抑制剂协同效应
联合治疗方案值得更进一步探索
王晓波教授：我们首先做了临床前研究，使用塞利尼索和BTK抑制剂 (ICP-022)单独或联合作用于ABC型DLBCL细胞株，使用Western Blot检测细胞NF -κB、P-STAT3、NFATc1水平。将移植了B细胞淋巴瘤模型的A20小鼠分为单药组和联合治疗组，检测小鼠脾脏和肿瘤组织中CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量以及相应的PD-1和TIM-3的细胞表达。分析结果显示，塞利尼索在体外研究中对DLBCL的NF-κB、P-STAT3、NFATc1有抑制作用。塞利尼索与BTK抑制剂的联合应用则对于上述肿瘤信号通路的抑制作用更为显著。联合用药组小鼠的肿瘤体积减小，脾脏和肿瘤中CD4+T细胞和CD8+T细胞数量明显增加，PD-1和TIM-3表达下调。该结果提示了塞利尼索和BTK抑制剂的协同增效作用。
图2. 塞利尼索联合BTK抑制剂在体外研究中抑制了肿瘤生长
基于前期研究结果，我们发起了一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心研究，纳入新诊断的原发性或继发性中枢神经系统DLBCL患者接受6周期的MSZ方案治疗（HDMTX 3.5 g/m2 d1, 泽布替尼 160 mg Bid po, 塞利尼索 40 mg Biw po, 3 周一周期），并通过MRI/PET进行评估。研究总计纳入了8例患者（3例GCB-DLBCL, 5例ABC-DLBCL），中位年龄62岁(范围54~73岁)，这些患者在化疗结束后100%实现代谢缓解，并保持长期疗效。6例患者在1个治疗周期内实现了75%以上的早期深度缓解，5例患者在诱导化疗结束后，建议进行ASCT，但由于患者拒绝，最终选择放疗作为巩固治疗，另有2例患者接受塞利尼索联合泽布替尼维持治疗，其中1例已经完成了2年的维持治疗，并维持持续缓解至今。安全性方面，患者整体耐受良好，无治疗相关死亡发生。
这项研究首次报道了塞利尼索与BTK抑制剂的联合可以协同抑制DLBCL肿瘤信号通路，修复免疫微环境。相应的，在中枢神经系统DLBCL患者的治疗中，基于二者联合HDMTX治疗方案取得了令人印象深刻的效果，CRR达到100%。大多数患者获得早期和快速的深度缓解，并具有持久的疗效。这项研究为塞利尼索与BTK抑制剂的联合应用提供了理论支持和初步的临床数据，后续我们也将开展更深入的探索，也期待更多研究基于二者的联合进行探索。
塞利尼索多重机制显示广泛应用潜力
多种联合方案有待进一步评估
王晓波教授：塞利尼索作为一种XPO1抑制剂，我们更关注它的独特作用机制在淋巴瘤治疗中的应用价值。塞利尼索可以通过选择性作用于XPO1靶点，抑制含有特定亮氨酸序列的货物蛋白的核输出，纠正肿瘤细胞中货物蛋白的异常定位，使其发挥正常的功能。塞利尼索的核心作用机制是通过上调细胞核内肿瘤抑制蛋白的水平，发挥抗肿瘤活性，通过抑制肿瘤细胞的mRNA翻译，下调细胞质内致癌蛋白的水平，然后诱导肿瘤细胞的凋亡。此外，它也可以通过促进糖皮质激素受体的表达，增强其转录活性来共同抑制肿瘤的发生和发展。
目前，塞利尼索已经获批用于治疗R/R DLBCL，本次研究中我们基于其生物学特性，将其与HDMTX、BTK抑制剂连恶化用于治疗中枢神经系统DLBCL，疗效表现出色，后续将进一步扩大样本量，进行更长期随访，同时我们将完善脑脊液中血药浓度的检测，探索塞利尼索联合方案在中枢神经系统DLBCL中的治疗机制。
有多项研究探索了塞利尼索和多种药物的联合方案可以发挥协同增效作用，包括与化疗、蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂、PD-1单抗的联合等，在多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓性白血病等血液或淋巴系统恶性肿瘤中都展示了非常好的疗效和耐受性。对于难治淋巴瘤尤其TP53突变的DLBCL患者，未来可能会考虑设计含塞利尼索的联合治疗方案的相关研究，期待为患者带来更长的生存获益。
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