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2024 EHA |高文教授：解读MM伴肾损伤前沿进展，四药联合方案曙光初现

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在传统化疗时代，多发性骨髓瘤（MM）伴肾损伤患者的中位生存时间仅为2年左右。尽管近年随着新型抗骨髓瘤药物的使用，这部分患者的生存已得到显著改善，但严重的MM伴肾损伤的临床需求仍未得到满足，还存在巨大提升空间。在2024欧洲血液病协会（EHA）年会现场，【血液肿瘤资讯】特别邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院的高文教授，就MM伴肾损伤的最新进展进行分享，并就塞利尼索联合疗法的临床获益与未来潜力进行展望。

高文

副主任，主任医师，副教授，硕导

北京朝阳医院血液科
北京医学会血液专业委员会委员
北京医学会血液专业委员会青委副主任委员
亚洲骨髓瘤网委员
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
中华血液学杂志通讯编委
目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗
主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金

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临床需求仍未被满足，MM伴肾损伤治疗依然挑战重重

高文教授： MM伴肾损伤发生率较高，不同文献报道的发生率在10%~50%。尽管近年来新药不断涌现，但MM的整体预后仍不如尽如人意，其早期死亡率较高，特别是肾小球滤过率（eGFR）<30 ml/（min·1.73m2）患者2个月内的死亡率高达12%。由我们医院联合解放军总医院、北京大学第一医院（北大医院）开展的一项多中心回顾性研究中，入组了300余例患者，其中60多例接受了移植，但患者的整体生存时间也3~4年，因此在MM伴肾损伤领域还存在着巨大的未被满足的治疗需求。

解读2024 EHA治疗新进展，Isa-VCd四药方案疗效肯定

高文教授：尽管MM发生率高、疗效仍不尽人意，但在该领域进行高质量研究仍非常困难。目前对于MM伴肾损伤的治疗推荐主要是美国NCCN指南的BCD方案，即硼替佐米联合环磷酰胺与地塞米松。2020年法国一项前瞻性多中心随机对照研究中，BCD方案与BD方案（硼替佐米+地塞米松）在肾脏缓解和血液学缓解疗效上无统计学差异。既往回顾性研究中，硼替佐米为基础的三药方案肾脏缓解率也仅在70%左右，仍存在巨大的提升空间。截至目前，有关MM伴肾损伤的最佳诱导治疗方案仍不明确。

在2024年EHA年会上，一项来自希腊的多中心小队列Ⅱ期研究，探索D38单抗联合硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松的四药方案(Isa-VCd）在严重肾损伤[(eGFR<30 ml/（min·1.73m2）]或需要透析的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的疗效与安全性。38例患者总体肾脏缓解率（RRR）为60.5%，6例（15.8%）达到完全缓解。35例患者血液学疗效客观缓解率（ORR）为82.9%。总体不良事件可耐受，≥3级治疗相关不良事件发生率为39.5%。整体而言，该四药方案疗效肯定，毒性可控，值得进一步探索。

对于三药方案调整为四药方案，是否会导致毒性提高？个人认为，关键是要做好患者老年虚弱评估。诚如此次EHA会议报道的研究提示，经评估耐受性较好的患者是能够从四药方案中获益的。如果早期采取强效方案，降低血清游离轻链，有助于肾功能的恢复。未来基于良好的评估模型与治疗方案，MM患者的肾功能或可获得较既往最佳疗效更优的结果。

约10%的患者在确诊MM时存在透析问题，但如何预测这部分患者的疗效，此次EHA会议中一项来自加拿大的单中心分析为我们带来了启发。
该研究利用玛格丽特公主癌症中心经REB批准的骨髓瘤特异性数据库，回顾性分析了在2010年1月至2022年12月期间出现严重肾损伤需要透析的NDMM患者与脱离血液透析（停止透析≥2个月）和总生存与脱离（OS）相关的因素。在该中心就诊的2096例NDMM患者中，有70例（3.4%）出现严重肾损伤，并需要进行肾脏替代治疗。需要透析患者的中位年龄为62岁。在中位随访39个月时，需要透析的NDMM患者的中位OS超过了8年，达到98个月。根据Cox比例危险模型和还原MVA模型预测生存率进行多变量分析，接受自体造血干细胞移植(ASCT)的患者生存率明显更高（中位OS：100个月 vs. 39个月；P=0.001），获得脱离血液透析患者亦是如此（中位OS：100个月 vs. 56个月；P=0.011）。而单变量分析发现，低血清白蛋白（P=0.011）和一线治疗血液学未达部分缓解是影响肾功能恢复的不利因素（P=0.002）。

总体而言，对于严重肾损伤的MM患者，早期采用以硼替佐米为基础的诱导治疗方案，在接受ASCT移植患者中，50%患者可实现肾功能恢复并停止血液透析，而脱离血液透析提升OS获益。早期诊断与有效治疗，对改善患者整体预后至关重要。

SPVD四药方案初步成果喜人，肾脏ORR高达74.2%

高文教授：对于MM伴肾损伤的治疗，目前并未有最佳的诱导治疗方案。我们团队牵头的泊马度胺联合硼替佐米与地塞米松的II期研究发现该治疗方案疗效确切且毒性可控，约3/4的患者获得了不同程度的肾脏缓解，但仍有约1/4的患者肾脏未能获得缓解，仍有较大疗效提升空间。塞利尼索上市之后，我们发起了一项塞利尼索联合泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（SPVD）的四药方案治疗NDMM伴肾损伤的II期研究。该研究的初步结果在2023年美国血液学年会上进行了报道。中期分析的主要终点3个月时的肾脏缓解ORR为74.2%，最佳血液学ORR为70.9%，整体安全性可控。

本研究入组了较多超高危的患者，如浆细胞白血病，这也是目前临床上治疗非常困难的患者群体。就目前观察，患者整体耐受性较好，≥3级的治疗相关不良事件发生率较低。目前该研究还在进行中，估计在今年可完成入组。

总体而言，对于伴有肾损伤的MM患者，SPVD 疗效确定且毒性可耐受，未来我们将进一步分享更新数据。

新药新疗法强势来袭，塞利尼索联合方案未来可期

高文教授：当前治疗MM的新药非常多，近年最为重要的进展便是免疫治疗，特别是双抗与CAR-T治疗，但有关NDMM继发肾损伤的数据仍相对缺乏。但我们可以大胆预测，随着新药临床应用的进一步拓展，尤其是从晚线向早线的推进，未来NDMM伴发肾损伤患者的基础疾病或可得到更好的控制，并可进一步促进肾功能的恢复。

塞利尼索是目前首款且是唯一一款被FDA批准的口服核输出蛋白（XPO1）抑制剂，已在中国获批用于治疗复发或难治性（R/R）MM患者。Ⅲ期BOSTON研究的亚组分析显示，与硼替佐米-地塞米松相比，塞利尼索-硼替佐米-地塞米松可显著改善R/R MM伴不同肾功能水平ORR。

塞利尼索未来在MM伴肾损伤治疗中的地位与价值如何，我们期待研究的最终数据。我们认为，对于MM伴肾损伤患者，尤其是超高危患者，如外周血出现浆细胞的患者，以塞利尼索为基础的治疗方案值得进一步探索。未来随着临床医生用药经验不断丰富，可探索的领域更加广泛，将为塞利尼索的临床应用提供更多的有益参考。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy