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2024EHA中国之声：塞利尼索联合方案挽救治疗R/R AML

06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月13日~6月16日，第29届欧洲血液学协会（EHA）大会将在西班牙马德里盛大召开，会议由欧洲血液学会主办，涵盖了血液学的各个领域。全球来自100多个国家的10000余名专业人士齐聚一堂，探讨血液学领域的最新发展。

此次大会中，我国研究者的多项研究也成功入选，其中，由河北医科大学第二医院任金海教授，郭晓玲教授、聂子元教授开展的一项塞利尼索联合地西他滨和半剂量CMG（阿糖胞苷+米托蒽醌+G-CSF)治疗维奈克拉经治的复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）患者的单中心回顾性研究（摘要编号：P1795）与苏州大学附属第一医院仇惠英教授、张剑教授开展的一项塞利尼索联合西达本胺治疗维奈克拉经治的R/R AML患者的单臂、II期临床研究（摘要编号：P1802）均成功入选，两项研究均选择了以塞利尼索为基础的联合方案，尝试为维奈克拉经治的R/R AML患者提供一种全新治疗方案。

【肿瘤资讯】特邀两项研究第一作者聂子元教授、张剑教授与苏州大学附属第一医院仇惠英教授分享研究开展初衷，解读研究数据，并展望未来的探索方向。

专家简历

聂子元

主任医师，医学博士，硕士生导师

河北医科大学第二医院血液内科主任医师，医学博士，硕士生导师
中华医学会血液学分会第十一届青年委员
中华妇幼保健学会脐带血应用专业委员会青年委员

张剑

主任医师医学博士硕士研究生导师

国家血液病临床医学研究中心，江苏省血液研究所
苏州大学附属第一医院血液科
现任中国医药教育协会白血病专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会委员
江苏省老年医学学会血液学分会委员

仇惠英

主任医师，教授，博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科行政副主任
中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系肿瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员
中国医药教育协会白血病分会副主任委员

摘要编号：P1795 塞利尼索联合地西他滨和半剂量CMG（阿糖胞苷+米托蒽醌+G-CSF)治疗维奈克拉经治的复发难治性急性髓性白血病患者：一项单中心回顾性研究
作者：河北医科大学第二医院聂子元教授

R/R AML患者预后不佳，维奈克拉经治患者治疗更受限

聂子元教授：AML是一种异质性非常强的疾病，经过近20年的努力，如今我们对AML的发病机制有了一定了解，在2024版NCCN指南中，也推荐了Gemtuzumab ozogamicin、IDH2、FLT3靶向药物等作为一线诱导治疗推荐。但总体而言，AML患者预后仍然不佳，可用治疗手段有限，特别是对于老年患者，通常无法进行异基因造血干细胞移植，最终往往会发展为R/R AML。而对于R/R AML，此前，维奈克拉联合去甲基化药物的方案已经应用了较长时间，其中也的确有部分患者可以获益。然而，随着临床经验的积累，我们发现部分患者在前期治疗有效，后续则可能复发，或对维奈克拉原发性耐药，如何帮助这部分患者克服耐药是临床上亟需满足的需求。这部分患者往往重度经治，部分患者可能达到完全缓解（CR）后又复发，体能状况偏差。此外，对于初始治疗便无法耐受的患者，往往合并有基础疾病，或年龄偏大，对于这部分患者，显然也不适合采取其他的强化挽救方案。

我们开展此项研究的初衷便是为这部分患者提供一种安全有效的挽救治疗策略。从2022年底，我们开启了这项研究，设置了塞利尼索+吉西他滨+半剂量CMG（阿糖胞苷+米托蒽醌+ G-CSF）的联合方案，半剂量CMG的设置将有望在老年人群中得到更好的安全性和耐受性表现。塞利尼索则是已经获批适用于多发性骨髓瘤的XPO1抑制剂，且目前已经在多种血液或淋巴系统肿瘤中进行了积极的尝试，并对于一些伴有高危因素的多发性骨髓瘤患者（如TP53突变）可以起到很好的疗效。塞利尼索单药在R/R AML中的客观缓解率（ORR）约为15%，联合阿糖胞苷+米托蒽醌则可达到30%，基于此，我们开展了这项研究。

塞利尼索联合方案在重度经治患者中显示良好疗效，高危患者也可从中获益

聂子元教授：本研究回顾性分析了自2022年9月至2023年10月在我中心收治的既往维奈克拉暴露的R/R AML患者的临床资料，中位年龄59岁（50-70岁）。2例患者维奈克拉一线诱导治疗失败，考虑为原发维奈克拉耐药的AML患者；6例患者在维奈克拉挽救性治疗后出现疾病复发，中位治疗线为2线，ECOG评分均≥2分，8例患者均存在基因突变，最常见的突变是TP53突变(3/8)和FLT3突变(2/8)，8例患者中6例为高危患者，整体预后不佳，挽救治疗的开展存在一定难度。

患者接受塞利尼索+吉西他滨+半剂量CMG治疗后，我们取得了非常令人惊喜的疗效。其中，3例患者达到CR，1例患者达到部分血液学恢复（CRh），2例患者达到PR，ORR为75%。在3例TP53突变患者中，1例达到CR，2例达到PR，即ORR达到100%，此外IDH2、FLT3患者也同样得到了较好的疗效，整体看来高危患者大多都可以从治疗中获益。安全性方面，最常见的不良反应为血液学毒性，所有患者均出现3级或4级血液不良事件，100%的患者出现了血小板减少，此外则包括中性粒细胞减少与贫血，由于采用联合方案治疗血液疾病，因此血液学不良反应是最为常见的。肺部感染(6/8)是最常见的非血液学不良事件，1例患者出现了感染，经过抗感染治疗后好转，1例患者出现了3级皮疹，在对症支持后好转，此外还包括恶心、呕吐、低钾血症、低钠血症等，都得到了积极的纠正，在规范化的止吐管理下，所有患者都完成了塞利尼索的规定剂量治疗。随访结束时，6例患者存活。1例IDH2突变患者死于严重感染，1例患者死于疾病进展。

塞利尼索AML应用或可前提，助初诊患者延缓耐药复发

聂子元教授：塞利尼索在AML中的更多应用需要分子生物学研究的支持。BCL-2相关基因的异常激活可能导致BCL-2抑制剂维奈克拉的耐药，其产生的原因可能在于上游信号通路的调控。目前，我们仍然在积极探索维奈克拉耐药的具体机制，以为联合用药提供理论基础。

目前，塞利尼索正在AML中开展多样化的临床研究及回顾性分析，随着相关研究结果的发布，塞利尼索也展示了光明的应用前景。目前，我中心也在继续积累临床数据，以尝试评估塞利尼索在TP53突变的R/R AML患者中是否能达到理想的效果。如果效果显著，那么塞利尼索的治疗线数有望前移，例如在初治患者的诱导治疗中引入塞利尼索，以降低TP53突变患者的复发率，延长患者OS。未来期待看到相关领域的更多探索成果。

摘要编号：P1802 塞利尼索联合西达本胺治疗维奈克拉经治的复发/难治性急性髓性白血病患者：一项单臂、II期临床研究
作者：苏州大学附属第一医院仇惠英教授
苏州大学附属第一医院张剑教授

复发难治性AML患者耐受性较差，塞利尼索联合西达本胺探索创新疗法

仇惠英教授：我们这组患者既往都接受过维奈克拉和去甲基化药物的治疗，部分患者既往接受过联合化疗但无法达到缓解，而大部分患者血像较低，如果接受高剂量化疗则出现骨髓抑制的风险较高。因此，我们尝试采用XPO1抑制剂塞利尼索与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）西达本胺的联合疗法，而在R/R AML中这两种药物的联合应用，取得了良好的疗效，且感染发生率低，为后续造血干细胞移植创造了机会，减少了移植后的复发率。

ORR 63.6%，联合方案显示良好疗效与安全性

张剑教授：
目前对于R/R AML尚无标准挽救治疗方案，一些创新方案仍处于临床探索阶段。XPO1抑制剂在血液或淋巴系统恶性肿瘤中起着重要作用，联合方案的搭档则选择了近年来受到关注的表观遗传学药物西达本胺，二者的联合应用可以抑制NF-Κb信号通路，提示了一种可行的联合治疗策略。

这项单臂、II期研究中，我们根据患者体重(大于或小于70 kg)，采用了两种剂量的塞利尼索（40mg/60mg，每周口服2次，持续4周），联合西达本胺（10mg，每日口服1次，连用28天），主要研究终点是治疗1个周期后的综合完全缓解率[CRc，完全缓解(CR) +完全缓解伴不完全血细胞恢复(CRi)]。次要终点是安全性和生存率。
在2022年12月至2024年2月期间，总计纳入了11例患者接受该方案治疗，其中9例患者接受治疗后桥接了造血干细胞移植，这11例R/R AML患者中有8例（72.7%）既往接受过三线以上的系统性治疗，其中10例（90.9%）患者接受的初始剂量为40 mg，而1例（9.1%）患者接受的剂量为60mg。结果显示，5例（45.5%）患者达到了aCRc （3例CR和2例CRi)，2例（18.2%）患者达到部分缓解（PR），4例（36.3%）患者病情进展，总缓解率（ORR）为63.6%。中位随访11.4个月（1.9-13.8个月），中位无事件生存期（EFS）为3.3个月，中位OS尚未达到。在7例达到缓解的患者均在缓解后进行了移植，1例患者缓解后第56天复发，20天后死亡，1例患者在异基因造血干细胞移植过程中因感染死亡，还有1例患者死于肠道排斥反应。其余4例患者截至2024年2月仍存活。

安全性方面，这一联合方案未观察到剂量限制性毒性（DLT）。常见的不良反应包括中性粒细胞减少(72.7%)、血小板减少(63.6%)、恶心/呕吐(63.6%)、疲劳(45.5%)、腹泻(18.1%)和菌血症(9%)。

这一结果初步显示了塞利尼索联合西达本胺作为R/R AML患者的挽救性治疗方案的潜力，该方案保障了良好安全性的前提下取得了较好的缓解表现，为一部分患者赢得了造血干细胞移植的机会。未来可以在更大样本量的研究中继续验证这一联合方案的疗效。

塞利尼索独特机制提供多种联合可能性，在复发难治性AML中拥有广阔应用前景

仇惠英教授：前期的一些体外研究显示，塞利尼索与多种药物具有协同增效作用，包括BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂等，此外与泛CDK抑制剂、HDAC抑制剂之外的其他表观遗传修饰药物（如DNMT抑制剂、LSD1抑制剂）、P53抑制剂、IDH1/2抑制剂等，塞利尼索也同样具有联合应用的潜力。也可尝试进一步探索塞利尼索与靶向CD33的抗体偶联药物（ADC）如Gemtuzumab ozogamicin、细胞免疫治疗如CAR-T等。总之，塞利尼索以其独特的作用机制，在R/R AML中具有广阔的应用前景，我们也期待未来基于塞利尼索的联合方案，可以为更多AML患者带来获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy