肝胆恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，是我国发病率高、致死率高的恶性肿瘤。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势。肝癌方面，EMERALD-1 研究谱写了TACE联合靶向+免疫的传奇；胆道癌方面，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一一个获得三阳结果（OS、PFS、ORR）的III期研究，开启了免疫一线治疗的新篇章。
度伐利尤单抗联合化疗快速起效，TTR仅1.6个月，相较单纯化疗，ORR提升43%，且显著延长了患者的无进展生存（PFS）与总生存（OS），降低26%的死亡风险（HR 0.74），3年OS率翻倍[1-2]，实现全面生存获益。
《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）严以群教授团队分享了1例下段胆管癌综合治疗病例：患者男性，57岁，诊断为胆总管下段癌术后肝转移。入院后患者接受了射波刀放疗[DT45Gy/5F/7d]、序贯6周期度伐利尤单抗联合GEMOX方案。治疗后患者的肿瘤体积缩小，肿瘤标志物CA199明显降低，快速达到部分缓解（PR）。随后，继续接受9周期度伐利尤单抗+奥拉帕利片+吉西他滨，疗效持续维持在PR状态。然后使用度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗持续至今，未出现疾病进展，患者的无进展生存期（PFS）已超过3年零7个月。
病例介绍
医学博士，主任医师、副教授、硕士研究生导师。技术8级，从医20年。现为海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外二科一病区副主任，擅长各种肝脏良恶性肿瘤的外科治疗，尤其对原发性肝癌的外科治疗具有丰富的经验。1994年入第二军医大学军医系，毕业后留校工作至今，长期从事肝胆外科临床一线工作。2010年获医学博士学位，2012年硕士研究生导师。
荣立个人三等功1次。2008年首批赴汶川参加抗震救灾，荣立集体二等功一次。
发表论文20余篇，其中SCI 8篇，参编专著3部，副主编专著1部。承担国家自然科学基金1项，省部级科研课题2项，主要申请人参研国家科技重大专项1项。获军队医疗成果三等奖3项，获国家实用新型专利1项。现为国际外科消化科肿瘤科医师协会IASGO会员，中国医师协会会员，中华临床医师杂志特约编辑。
基本情况
患者，男性，57岁。
主诉：胆总管下段癌，于2019-10-09行胰十二指肠切除术后。
既往史：没有乙肝、丙肝病史。
个人史：无吸烟饮酒史。
查体：心肺（－），腹部未触及质软包块，无压痛、反跳痛，肝脾肋下可及。ECOG评分0分。
辅助检查
血常规、肾功能、电解质、心电图等大致正常。
肿瘤标志物：术前CA199 442 U/ml、2020-11-10 CA19-9 17006 U/ml。
肝功能：白蛋白 46.4 g/L，胆红素 169.3 μmol/L，PT 10.4秒，ALT 612 U/L、AST 60 U/L。肝功能评级：Child-Pugh B级。
病理结果（2019-10-10术后标本）：胆管下段腺癌，1.5*1cm，中低分化，呈浸润性生长，侵犯周边胰腺组织，淋巴结0/6，切缘（－），TNM分期：T3N0M0，IIIA期。
图1 胰十二指肠切除术后病理报告
2020-11-10 MRI及PET-CT：见肝右叶58*46mm病灶，其旁较小病灶考虑转移，肝右静脉受侵。其他部位未见明确转移灶。
图2 2020-11-10 MRI
图3 2020-11-10 PET-CT
2020-11-16 肝穿活检示：中分化腺癌，胆管源性。TNM分期：V期。
图4 2020-11-16肝穿活检病理报告
二代NGS测序：CDKN2A、KRAS基因突变，未检出胚系致病变异。
诊断
胆管下段腺癌肝转移、胰十二指肠切除术后。
治疗经过
经过MDT讨论，决定行：放疗（射波刀）+化疗（GEMOX）+PD-L1（度伐利尤单抗）。
2020-11-18至2020-11-24日：行5次射波刀治疗，DT45Gy/5F/7d。
图5 射波刀治疗靶区
2020-11-27 至2021-02-05：应用GEMOX联合度伐利尤单抗方案：吉西他滨1600mg：d1、d15+奥沙利铂 150mgd1、d15 +度伐利尤单抗 620mg d1、d15，治疗6个疗程。
2021-03-05至2021-07-16：奥拉帕利片+吉西他滨d1、d15+度伐利尤单抗 d1、d15，治疗9个疗程。
2021-08-13： CA19-9：34.98U/mL，奥拉帕利+度伐利尤单抗 d1、d15维持治疗持续至今。（3年零7个月）
复查结果及疗效评估
2021-04-28 PET-CT：胰十二指肠切除术后，肝内见散在结节及肿块状异常信号，大者约46*35mm病灶，肝右静脉受侵。其他部位未见明确转移灶。
图6 2021-04-28 PET-CT
2021-11-16 MRI：胰十二指肠切除术后，肝内见散在结节及肿块状异常信号，大者约33*28mm病灶，肝右静脉受侵。其他部位未见明确转移灶。
图7 2021-11-16 MRI
治疗前后影像（MRI）对比：
图8 2020.11.10 MRI（上）vs. 2021.11.16 MRI（下）
2022.06至2023.08影像 (MRI)：
图9 2022.06、2022.09、2023.03、2023.08 MRI
治疗期间CA199变化趋势：CA199属低聚糖肿瘤相关抗原，是细胞膜上的糖脂质，属于常见的肿瘤标志物，主要用于胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、肝癌、结肠癌等恶性肿瘤的排查，还可以用于恶性肿瘤的治疗效果和复发的监测。此病例中，放疗后因肿瘤细胞的杀灭CA199水平有所上升；化疗联合度伐利尤单抗治疗期间，CA199明显下降说明药物治疗疗效显著；后续维持治疗期间，CA199一直保持在低水平说明去化疗的降阶维持治疗取得了成功，在降低药物副反应的同时，实现对肿瘤的控制。
图10 治疗期间CA199变化趋势
病例点评
肝胆外科博士、主任医师、教授、博士生导师
现为海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外二科一病区负责人。 1984年毕业于第四军医大学，遂师从中国著名肝胆外科专家吴孟超院士，1997.3-2000.3 在澳大利亚国家肝移植中心悉尼皇家阿尔弗王子医院(RPA)和悉尼大学Centenary 研究所进修临床肝移植及作博士后研究,任新南威尔士州临时注册移植外科医师3年。
从事肝胆外科临床37年, 累计主刀完成各种肝胆胰脾手术5000余例, 在国内较早开展肝移植，术前无水酒精瘤内注射预防术后肝癌复发，体内伽玛刀治疗肝癌（放射性粒子置入术），多处肝切除治疗肝内外胆管结石、前白蛋白与肝功能损害及肝脏储备功能的评价、肝切除+开窗引流治疗成人多囊肝病等，皆获得较好结果。近年来，开展了伴有门静脉高压的肝细胞肝癌治疗规范的研究、对BCLC分期B级的肝细胞癌的规范治疗、肝细胞癌围手术期的抗病毒治疗、肝血管瘤的长期临床观察、复发性肝癌的诊治策略等，均有论述发表。
2001年以来已在国内外学术刊物上发表论文80多篇, 其中在国际杂志发表论文30余篇，国内杂志发表论文50余篇。主编专著1部《肝脏肿瘤手术技巧影像图解》（上海科技教育出版社），参加编写著作11部。获国家科技进步二等奖1项，军队医疗成果三等奖3项，卫生部中华医学会中青年优秀论文二等奖和三等奖各1项，2001 第十四届国际抗癌大会(法国巴黎) 获SOMPS奖。
肝外胆管癌根据肿瘤生长部位分为上段胆管癌（肝门部胆管癌）、中段胆管癌和下段胆管癌，其中下段胆管癌约占胆管癌总数的10%～20%，是一种比较罕见的消化系统肿瘤，随着诊断技术的进步，其临床确诊率正逐年上升。胆管癌往往起病隐匿，大多数患者在确诊时已处于中晚期，错过了最佳手术治疗时机，化疗等系统治疗成为最主要的治疗手段，其中位生存期仅1年左右；虽然初始可切除的胆管癌患者有机会接受根治性手术，但其术后复发率较高，有研究显示Ⅱ~Ⅲ期胆管癌患者术后复发风险超过80%[3]，预后同样较差。
近年来，免疫治疗联合化疗在晚期胆管癌治疗中取得了显著进展，已成为晚期胆管癌的新一线标准治疗。理论上，由于放疗等局部治疗有助于加强对局部肿瘤细胞的杀伤作用，系统治疗联合局部治疗可能进一步提高疗效，改善患者预后，为晚期胆管癌的治疗提供新选择。通过综合应用系统治疗和局部治疗，并结合患者的具体情况制定个体化治疗方案，有望为患者带来更好的预后。
在本病例中，患者为57岁男性，2019年因无痛性黄疸5天就诊，诊断为胆总管下段腺癌（IIIA期），于2019-10-09行胰十二指肠切除术，术后13个月出现疾病复发转移。2020-11-10进行MRI和PET-CT检查均发现，肝右叶58*46mm病灶，并且其旁出现较小转移病灶和肝右静脉受侵，未见其他部位明确转移灶。2020-11-16肝穿活检报告显示，胆管源性中分化腺癌。综合病史和检查结果可以诊断为下段胆管腺癌肝转移，属于肿瘤晚期。经过MDT讨论后行放疗（射波刀）+化疗（GEMOX）+PD-L1（度伐利尤单抗）治疗。治疗初期，影像学结果显示病灶强化有所减退，肿瘤体积缩小，且肿瘤标志物CA199明显下降，快速实现了PR。在后续系统治疗中逐步减少化疗，使用度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗，保持疗效的同时也降低了治疗的毒副反应，患者长期维持PR状态，直至目前未出现疾病进展，PFS已超过3年零7个月，生存期明显延长。
总体来看，该患者的治疗结果体现了综合治疗策略在晚期胆管癌治疗中的重要性和有效性。放疗、免疫治疗、化疗、靶向治疗等治疗手段的综合应用，不仅提高了肿瘤的控制率，也显著延长了患者的生存期和提高了患者的生活质量，甚至可能为晚期胆管癌患者带来临床治愈，为未来的胆管癌治疗提供了重要启示。随着医学技术的不断进步，预期将出现更优的治疗手段和治疗策略，可以进一步改善晚期胆管癌患者的预后。
[1] Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
[2] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html.
[3] Murakami Y, Uemura K, Hayasidani Y, et al. Indication for postoperative adjuvant therapy in biliary carcinoma based on analysis of recurrence and survival after surgical resection. Dig Dis Sci. 2009 Jun;54(6):1360-4.
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