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【2024 ASCO 大咖访谈】范云教授：12个月颅内PFS率75%！ACHIEVE研究报告高剂量阿美替尼一线优秀颅内疗效

2024年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。会间，浙江省肿瘤医院范云教授以口头报告形式报告了一项高剂量阿美替尼治疗基线伴有脑转移的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床研究，研究中165mg阿美替尼一线治疗该类患者，12个月PFS率达到61.9%，12个月颅内PFS率达到75%，展示了良好的安全性与优秀的整体、颅内疗效，此外研究中还进行了生物标志物分析，引发关注。【肿瘤资讯】特邀范云教授分享研究开展初衷，解读研究数据，并展望脑转移患者的未来治疗策略。

范云

主任医师，博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专委会委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

EGFR阳性患者易发脑转移，高剂量阿美替尼尝试提高颅内疗效

范云教授：本次ASCO大会中，我们团队报告了一项高剂量阿美替尼治疗未经治疗、伴随脑转移的EGFR突变的NSCLC患者的研究。EGFR突变的NSCLC容易发生脑转移，在初诊时约20%~40%的患者就已经发生了脑转移，在治疗过程中也会有很多患者发生中枢神经系统（CNS）的转移。总体而言，在EGFR突变的NSCLC患者治疗全程中，可能有超过一半的患者都会发生CNS转移，因此脑转移的治疗策略一直以来都受到高度关注。既往BLOOM研究显示了高剂量的使用有助于提高奥希替尼对于CNS病灶的疗效。基于此，我们也希望尝试更高剂量的阿美替尼，是否可以在脑转移患者的一线治疗中取得理想的效果。

于是我们设计并开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂临床试验ACHIEVE研究，这项研究纳入了伴有CNS转移的EGFR阳性NSCLC患者，接受每日一次的高剂量阿美替尼（165mg）一线治疗，这项研究在2021年7月6日至2022年8月31日期间总计纳入了63例伴有脑转移的未经治疗的EGFR突变NSCLC患者，其中约52%为19del。入组患者的整体肿瘤负荷较大，一部分患者为有症状的脑转移，颅内转移灶数目≥3个的患者占比超过了50%。

主要研究终点为12个月时的无进展生存（PFS）率。此外，在研究设计时，考虑到此次研究面对初治患者，我们希望同时关注颅内与整体的疗效，因此采取了RECIST 1.1作为疗效评估标准，而未采用RANO标准。次要研究终点则包括颅内PFS、系统和颅内的客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）、生活质量等。

研究数据亮点剖析，生物标志物探索有望提供指导

范云教授：总体疗效方面，12个月PFS率达到61.9%，总体中位PFS为20.5个月，中位颅内PFS尚未达到，12个月颅内PFS率则为75%，总体而言，无论是总体疗效还是颅内疗效都非常不错。肿瘤缓解方面，总体63例患者的疗效都可评估，ORR达到了88.9%，cEFS分析集中的系统ORR为87.8%，颅内ORR为85.7%，非常可喜的是22.4%的患者达到了颅内的完全缓解。

由于研究最初并未考虑联合放疗，因此我们也非常关注患者颅内、颅外疗效的一致性。总体看来，81.6%的患者颅内、颅外均得到了很好的缓解，缓解深度较高。总体中位持续缓解时间（DoR）为26.3个月，中位颅内DoR则尚未到达，截止本次随访截止日期，仍有44.4%的患者持续缓解中。

总体生存方面，中位OS尚未到达，24个月OS率为69.4%。亚组分析中观察到与既往研究一致的趋势，即19del患者的缓解情况、PFS、OS获益较21L858R患者更好，研究中19del患者的中位PFS较21L858R患者超出1年以上，差异非常明显。

耐受性方面，总体治疗相关不良反应（TRAE）的发生率为92.1%，其中大部分为1~2级，31.7%的患者为3~4级的TRAE。仅有11.1%的患者需要剂量减少或停止治疗。因此，高剂量阿美替尼的使用总体安全性良好。

生物标志物分析中，我们尝试从两个维度进行评价，分别是ctDNA的清除情况与基于片段组学的MedSR。ctDNA方面，我们评估了三个特殊时间节点的ctDNA清除情况，本次报告了两个关键节点的数据，分别是第一个治疗周期的第一天（C1D1）与第二个治疗周期的第一天（C2D1）。患者基线ctDNA阳性率为81.7%，基线阴性患者相较阳性患者的PFS更长，不过由于阳性患者占比较高，这一差异并没有统计学意义。在C2D1时整体的ctDNA清除情况较好，ctDNA清除患者的整体PFS、颅内PFS均优于未清除的患者，提示第二个疗程时ctDNA清除的患者会得到PFS的显著提高。

MedSR方面，我们也观察到一些有意思的现象。在C2D1时，95%的患者的MedSR的突变丰度下降，但在第二个疗程开始后，61.7%的患者的MedSR反而上升了，这一结果在前期一些研究中也有所体现。评估认为MedSR与疗效之间存在相关性，首先，基线MedSR丰度较高的患者，整体PFS和颅内PFS都更差，其次，第二个疗程中MedSR上升的患者的PFS获益优于下降的患者。

两个生物标志物的联合分析提示，C2D1时ctDNA阴性的患者，如果在第二个疗程中MedSR升高，与更好的疗效相关，这部分患者得到了最好的疗效。这一结果提示MedSR可以作为独立的疗效预测指标，未来可以与ctDNA联合使用，更好地预测患者接受治疗的疗效。基于此，未来在生物标志物方面也可以开展更多探索。

新药/新方案、放疗、生物标志物，三角度探讨提高脑转疗效治疗策略

范云教授：首先，我们仍然需要探索针对脑转移患者的更好的治疗方案。本次研究中探索了更高剂量的治疗模式，也可以尝试基于FLAURA2研究模式，采取EGFR-TKI联合化疗的治疗方案，该研究的脑转移亚组分析中，靶化联合方案较TKI单药也提高了疗效，因此这也是非常重要的探索方向。未来，在EGFR靶点中探索新的治疗药物，也是进一步提高颅内疗效的重要方向。

联合放疗也是提高颅内疗效的重要策略，无论是传统的全脑放疗还是立体定向放疗，都可以一定程度上控制颅内病灶的进展。然而如何平衡放疗的不良反应，如何有机地规划TKI与放疗的联合应用，对于不同患者制定个体化的联合方案，这也是未来需要通过前瞻性研究进行探索的方向。

第三个重要的方向则是生物标志物的提示。我们不仅仅希望通过生物标志物预测疗效，也希望通过生物标志物提示升阶或降阶治疗。脑脊液的检测在未来或将具有重要的临床意义，很遗憾本次研究中未能收集足够多的脑脊液样本，未能呈现对脑脊液的分析。希望未来有更多的相关研究开展。脑转移患者的治疗仍有很长的路要走。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

2024年06月24日

鹿玉琳

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

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