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【2024EHA抢先看】段明辉教授盘点CML领域重磅新进展

06月04日

编译：段明辉教授
审校：段明辉教授
点评：段明辉教授

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到北京协和医院段明辉教授，就慢性髓系白血病（CML）治疗领域的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。

段明辉

教授

北京协和医院血液科主任医师
北京医学会血液学分会第一届青委会副主委。
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员
中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS
擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等

Abstract S174：2期随机研究（SWOG TRIAL S1712）—在BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗CML中加入JAK2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）的分子学疗效

标题：A PHASE 2, RANDOMIZED TRIAL OF RUXOLITINIB IN ADDITION TO BCR::ABL1 TKIS IN CML PATIENTS WITH MOLECULAR EVIDENCE OF DISEASE(SWOG TRIAL S1712)
作者：Kendra Sweet

研究背景

对于慢性期CML（CP-CML），骨髓微环境中STAT3-Y705（pSTAT3）的磷酸化能够创建一个保护性壁龛，使白血病干细胞（LSC）对TKI的产生抵抗。这致使部分CP-CML患者即便经过TKI治疗后仍存在残留疾病。

临床前数据显示，抑制JAK2（STAT3的上游）可以减少pSTAT3，从而改变微环境，使LSC对TKI诱导的凋亡更加敏感。研究者假设在CP-CML患者的BCR::ABL1 TKIs治疗中添加JAK2抑制剂芦可替尼，可以消除保护性骨髓壁龛，使LSC暴露于TKIs，从而消除残留疾病。

研究目的

本研究将探索在CML患者的TKIs治疗中添加芦可替尼的影响。

研究方法

本项2期临床试验招募了当前已接受TKI治疗至少6个月且可检测的BCR::ABL1转录本为0.0032%~1.0% IS的CP-CML患者。未接受超过2种TKIs的治疗，且在随机化前接受TKI治疗至少1年且不超过10年的患者符合入组条件。所有患者均签署知情同意书。患者随机分配到2个组别，A组继续单药TKI治疗，B组在当前TKI剂量/计划的基础上额外接受芦可替尼15mg治疗（每日2次，持续12个月）。

研究的主要终点是12个月时MR4.5的比率。研究样本量按照12个月MR4.5的比率分别为10%和35%，单侧α为10%估算。研究者根据TKI类型、基线反应（≥0.1% vs <0.1%）和先前TKI治疗的持续时间（1-4年 vs >4-10年）对患者进行分层。研究的主要分析包括在12个月时完成的分层逻辑回归模型。研究的次要终点包括不良事件（AEs）、无进展生存期（PFS）、总生存期以及3、6、9和12个月时的MR4.0/MR4.5。

研究结果

2018年10月~2022年，共有75例符合条件的患者（A组38例，B组37例）接受随机分配。中位年龄为50岁（19~80岁），33%的患者为女性。患者入组前接受TKI治疗的中位时间为3.2年，曾使用的TKIs包括达沙替尼（61%）、尼洛替尼（19%）、博舒替尼（10%）和伊马替尼（9%）。B组12个月时MR4.5的比率显著高于A组（14% vs 3%，单侧p=0.09）。B组12个月时MR4.0的累积发生率为63%，而A组为37%（单侧p=0.048）。

在51例随访2年的患者中，B组中满足当前NCCN指南TKI停药标准的患者比例为29%，而A组为11%（单侧p=0.08）。这些结果不受TKI类型或入组前治疗持续时间的影响。有趣的是，诊断时Hasford或Sokal风险评分较高的患者在治疗后更有可能符合TKI停药标准。A组中有2例患者发生3级相关AE；而B组中有3例患者发生3级相关AE，1例患者发生4级AE（呼吸衰竭/PJP感染）。有1例非CML相关死亡。

研究结论

在接受TKI治疗的CP-CML患者中，添加芦可替尼与12个月时MR4.0和MR4.5率的显著提高相关。研究发现，在接受添加芦可替尼治疗的患者中，符合当前NCCN指南中TKI停药标准的患者比例更高。本研究证实，在TKI治疗中添加芦可替尼的安全性和耐受性双优。目前，研究者正进行深入探索，以明确最有可能从芦可替尼治疗中受益的患者。

总体而言，研究者未来可在更大型的研究中验证TKI治疗联合芦可替尼方案，以确定其是否能够为CML患者带来更高的无治疗缓解率。

段明辉教授点评

TKIs单药治疗CP-CML已经取得了显著的成就。一代TKI药物伊马替尼成功地帮助多数患者实现了主要分子学缓解（MMR），确保了长期生存。此外，还有少数患者甚至达到了深度分子学缓解（DMR），进而获得了无治疗缓解（TFR）。随着第二代和第三代TKI药物的问世，CML的治疗效果得到了进一步提升，患者的TFR率也随之升高。然而，目前看来，TKIs单药治疗CP-CML可能已经触及了DMR的上限，难以在此基础上进一步提高DMR和TFR率。尽管以尼洛替尼为代表的第二代TKIs一线治疗CML的DMR率有所提升，但最终TFR率似乎稳定在25%左右。因此，研究者可能需要从联合治疗的角度来探索提高DMR疗效的新策略。

近年来，多项关于TKIs联合治疗CML的临床研究已经取得了初步成果，包括与BCL-2抑制剂维奈克拉、干扰素等药物的联合使用。然而，迄今为止，这些联合治疗的效果大多未能达到预期，未能显著提升CML患者的DMR率和TFR率。例如，在先前的tiger研究中，尼洛替尼与聚乙二醇干扰素的联合治疗并未显著提高患者的TFR率。因此，研究者迫切需要探索新的联合治疗方案，以寻找有效提高DMR和TFR率的新组合。

在CP-CML的治疗中，骨髓微环境中的STAT3-Y705（pSTAT3）磷酸化被认为能够为白血病干细胞（LSC）提供保护性壁龛，使其对TKIs产生抵抗。基于这一发现，上述研究提出了一个创新的假设：通过添加JAK2抑制剂芦可替尼，可以减少pSTAT3，改变骨髓微环境，从而提高LSC对TKI诱导凋亡的敏感性。该研究主要针对已经接受至少6个月TKI单药治疗、BCR::ABL1 IS转录本水平在0.0032%~1.0%的CP-CML患者，将其随机分配到2个组别：A组继续单药TKI治疗，B组在现有TKI治疗基础上额外进行芦可替尼治疗。该研究结果令人鼓舞，芦可替尼联合TKIs治疗显著提高了患者的12个月DMR率，而且并没有显著增加AE，这表明该组合治疗方案有望在未来实现更好的TFR效果。

这项研究为CP-CML的治疗开辟了新的视野，尤其是通过联合使用TKIs和JAK2抑制剂来克服LSC对TKIs的抵抗。研究结果对于提高CML患者的分子学疗效具有重要意义，特别是对于那些追求TFR的患者。未来的研究需要进一步确定最有可能从芦可替尼联合治疗中受益的患者群体，并优化这种组合治疗策略。例如，未来研究需要探讨芦可替尼是作为后期添加治疗，还是在患者初诊时就联合使用。此外，这种治疗的长期安全性数据也需要通过进一步的研究来验证。

参考文献

Abstract release date: 05/14/24) EHA Library. Sweet K. 06/13/2024; 422278; S174

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry