随着医学研究的不断深入，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗策略正经历着变革。TNBC作为一种缺乏传统治疗靶点的侵袭性癌症，其治疗一直充满挑战。随着抗体偶联药物（ADC）技术的发展，特别是靶向Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）的ADC药物的出现，为TNBC患者点燃了希望之光。【肿瘤资讯】荣幸邀请到湖南省肿瘤医院欧阳取长教授，为我们深入剖析Trop-2 ADC在晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗中的临床试验数据，并探讨其在未来治疗策略中的广阔前景。
特邀嘉宾：欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
突破TNBC治疗瓶颈
Trop-2 ADC引领全新征程
TNBC是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌。由于缺少明确的治疗靶点，TNBC患者主要依赖化疗作为治疗手段。然而，化疗的疗效有限，并常伴随较大的副作用，这促使临床亟需更有效的治疗策略。
ADC技术的发展为TNBC治疗提供了新的视角。ADC通过将细胞毒性药物与单克隆抗体结合，并通过特定的连接子精准递送至肿瘤细胞，这种技术显著提高了治疗的靶向性，减少了对正常细胞的损害。Trop-2在多种实体瘤中过表达，特别是在TNBC中的表达率高达80%~90%[1]。Trop-2的高表达与肿瘤的侵袭性和不良预后紧密相关，使其成为TNBC治疗的主要靶点。目前，TNBC领域靶向Trop-2的ADC药物主要包括SG（戈沙妥珠单抗）、Sacituzumab tirumotecan(SKB264/MK-2870)和Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)，并在Ⅲ期临床试验中进行了疗效和安全性的深入探索。
Ⅲ期临床成果盘点：
绘就Trop-2 ADC治疗新兴蓝图
ASCENT研究
SG是全球首款靶向Trop-2的ADC，从Ⅰ/Ⅱ期IMMUNE-132-01篮子试验到III期ASCENT研究，再到中国Ⅱb期EVER-132-001研究，SG已在多个临床研究中重复验证了对mTNBC患者的显著疗效和安全性。
在国际、多中心、随机、对照III期ASCENT研究[2]中，纳入529 例既往接受过至少二线化疗的mTNBC患者，并1:1随机分配至SG组或TPC组。主要研究终点是基线无脑转移患者的无进展生存期（PFS）。2022年ASCO年会ASCENT研究2公布的数据显示，SG组与TPC组的中位既往系统治疗线数为4，ORR分别为35%和5%（P＜0.001）；mPFS分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.39，95%CI：0.31-0.49） mOS分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，95%CI：0.38-0.59）。
安全性方面，2024年ASCO公布的II期PRIMED研究结果[3]提示，三阴性或HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者接受SG治疗时，预防性使用G-CSF和洛哌丁胺可显著降低SG相关中性粒细胞减少（任何等级：28%；≥3级：16%）和腹泻（任何等级：34%；≥3级：4%）的发生率及严重程度，并预防AE相关剂量减少/治疗中断。
OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究是SKB264在mTNBC领域的首个Ⅲ期临床试验，旨在比较SKB264与医生选择的化疗（ICC：艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）用于接受过≥2线治疗（包括至少一种用于转移性病变的治疗）的局部复发或转移性TNBC患者。主要研究终点是由盲法独立中心审查（BICR）确定的PFS。研究设计如图1。
图1. OptiTROP-Breast01研究设计
入组患者中， SKB264组（n=130）或化疗组（n=133）的中位既往系统治疗线数分别为3线和2线，其中分别有47.7%和57.1%的患者既往接受过2线治疗，52.3%和42.9%既往接受过≥3线治疗（图2）。
图2. OptiTROP-Breast01研究的基线人群数据
2024年ASCO年会首次公布的随访数据[4]显示，研究达到主要终点PFS，疾病进展或死亡风险降低68% (HR=0.32；95%CI 0.22-0.44；名义P < 0.00001)。BICR 评估的SKB264组和化疗组患者的mPFS分别为6.7个月 和 2.5个月 （图3）；两组ORR分别为45.4%和12.0%； SKB264组的中位OS未达到，而化疗组为9.4个月（HR=0.53；95% CI 0.35-0.78；P=0.0005）。
图3. OptiTROP-Breast01研究的主要研究终点：PFS
安全性方面，此次主要报道了发生率≥30%的治疗相关不良事件（TRAE），SKB264组和化疗组≥3级TRAE的发生率分别为57.7%和56.8%，最常见的≥3级TRAE中血液毒性相对较高，包括中性粒细胞计数降低 (32% vs 47%)、贫血 (28% vs 6%) 、白细胞计数降低 (25% vs 36%)和血小板减少（12% vs 4%）。此外，在可能影响患者生活质量和治疗依从性的特殊毒性方面，SKB264组还报道了口腔炎，总体发生率为44%，≥3级为9%，其需要临床关注和管理（图4）。
图4. OptiTROP-Breast01研究中AE的发生率
TROPION-Breast02研究
TROPION-Breast0[5]是一项 3 期、开放标签、随机研究，旨在比较 Dato-DXd 与ICC一线治疗不适合 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的局部复发不可手术的mTNBC。研究预计将纳入600例患者，以1:1的比例随机分配接受Dato-DXd或ICC（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡铂、卡培他滨或艾立布林）。双重主要终点是BICR评估的PFS 和 OS。目前研究正在进行中。
新证引新知
Trop-2 ADC在mTNBC治疗中的思考
在mTNBC这一极具挑战性的领域，Trop-2 ADC的广泛探索为临床实践带来了新的启示。尽管不同Ⅲ期研究中的纳入人群和研究设计存在差异，但通过细致分析研究设计和结果，我们能够洞察到对临床实践的潜在影响和价值。
ASCENT研究的积极成果不仅证实了SG在mTNBC患者中的显著疗效，而且其安全性也得到了充分验证。SG是目前唯一成功获批上市并被CSCO BC、CBCS、NCCN等多项中外指南推荐的Trop-2 ADC。同时，OptiTROP-Breast01研究也达到了主要研究终点，为TNBC的靶向治疗提供了新的证据。然而，OptiTROP-Breast01研究与ASCENT研究中患者既往中位系统治疗线数有所不同，研究结果也略有差异。其中，SKB264的中位既往系统治疗线数为3线，有52.3%的患者曾接受过至少三种既往治疗，而在ASCENT研究中，SG组的中位既往系统治疗线数更高，为4线，且既往接受≥3线治疗的患者比例达到86%。因此，OptiTROP-Breast01研究的患者整体治疗线数更靠前。未来还需要进一步分析患者特征，深入理解其背后的原因，以便更好地指导临床决策（备注：非头对头研究，请谨慎解读，具体数据见表1）。
表1.OptiTROP-Breast01和ASCENT研究数据
此外，安全性是评估新药的重要方面。此次ASCO报道了OptiTROP-Breast01研究中发生率≥30%的不良反应谱，而其他AE还有待具体研究数据的发表和公布。在已发布的数据中，与ASCENT研究相比，SKB264和SG两者的血液学毒性有所差异，其中SG ≥3级的AE主要集中在中性粒细胞减少发生率（SKB264和SG：32% vs 54%），而SKB264则主要集中在白细胞减少（25% vs 8%）和贫血（28% vs 8%）[6]。值得关注的是，SKB264组还报道了特殊AE—口腔炎，其发生率为44%（≥3级为9%）。因此，这也提示不同Trop-2 ADC的血液学毒性有所差异，临床中需要个体化预防和监测。同时，基于PRIMED研究结果，我们可发现针对SG常见的AE可通过预处理来显著降低其发生率和严重程度，不良反应可防可控，未来也同样期待SKB264有类似PRIMED的研究，来进一步探索药物治疗相关AE的预防与管理。
总结
Trop-2 ADC在mTNBC治疗中的探索正在不断推进，SG目前已获得国内外指南推荐并在我国获批应用于mTNBC二线治疗的患者，积累了丰富的临床经验，而SKB264等新药的研究进展为这一领域带来了新的治疗选择和治疗策略，也期待未来更多临床研究数据的公布，能够为TNBC患者提供更加个性化、有效且安全的治疗。
1.Goldenberg DM, et al. Oncotarget. 2018 Jun 22;9(48):28989-29006.
2.Aditya Bardia, et al. JCO Volume 40, Number 16_suppl.（2022 ASCO abstract 1071）
3.Javier Cortes, et al. Journal of Clinical Oncology Volume 42, Number 16_suppl.（2024 ASCO abstract 1101）
4.Binghe Xu et al. 2024 ASCO abstract 104.
5.Dent RA, et al. Future Oncol. 2023 Nov;19(35):2349-2359
6.Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
排版编辑：老猫
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