备受瞩目的全球肿瘤学术盛典——2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将盛大召开，食管癌领域多项重磅免疫治疗研究成果即将揭开神秘面纱。其中由郑州大学第一附属医院王峰教授牵头开展的多项研究入选此次ASCO学术盛会，覆盖食管癌新辅助免疫联合治疗与晚期食管癌免疫联合治疗。【肿瘤资讯】特别邀请到研究的PI王峰教授，就2024 ASCO年会中食管癌免疫治疗新进展进行深度解读，并就食管癌免疫治疗的未来进行展望。
特邀专家：王峰教授
郑州大学一附院肿瘤科一病区主任
河南省卫生科技领军人才
美国Georgetown大学访问学者
河南省卫生健康中青年学科带头人
《食管疾病》杂志副主编
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省抗癌协会理事
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
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“双艾”方案
挑战局晚期食管癌新辅助治疗
疗效与安全性并举惊艳ASCO舞台
王峰教授：食管癌的治疗已经进入免疫治疗时代，免疫治疗在晚期优异的疗效使得越来越多研究关注于食管癌新辅助免疫治疗的探索，以期带来更佳的临床疗效。由中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头开展、全国24家中心共同参与的“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）”的全国多中心、随机、平行对照Ⅲ期研究（ESCORT-NEO/NCCES01），是全球首个食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期研究，以Late-breaking Abstract（LBA）形式入选2024 ASCO GI，引起了全球肿瘤学相关领域学者的密切关注。研究结果显示，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组（A组）和卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组（B组）病理学完全缓解（pCR）率均显著优于紫杉醇+顺铂组（C组）（A组 vs C组，28.0% vs 4.7%，P＜0.0001；B组 vs C组，15.4% vs 4.7%，P =0.0034），两组均达到了主要终点，且未增加手术风险，安全性可控[1]。该研究充分显示新辅助免疫联合化疗在近期疗效方面已超越新辅助化疗，有望成为新辅助的标准治疗方案。该研究的另一个主要终点是无事件生存期（EFS）。我们希望随着pCR率的提升，能够进一步转化为生存获益，并在未来可以看到EFS和总生存期（OS）的延长。相信未来新辅助免疫联合化疗将为食管癌新辅助治疗带来新的选择。基于ESCORT-NEO研究结果，新辅助免疫联合化疗即卡瑞利珠单抗联合化疗方案已被写入2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》中，成为一项重要推荐。我们也希望未来在食管癌新辅助治疗领域能够有更多的治疗选择，让免疫治疗惠及更多患者。
我们中心在2024 ASCO年会上也报道了一项食管癌新辅助治疗研究结果[2]，即卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物阿帕替尼（“双艾”方案）“去化疗”新辅助治疗方案。彼时之所以设计这一临床研究，是因为我们在晚期食管癌二线治疗进行的CAP02研究中发现“双艾”方案客观缓解率（ORR）可接近40%，同时在食管癌一线治疗中也发现“双艾”方案的ORR可接近60%，为此我们希望这一“去化疗”靶免联合方案能够应用于食管癌新辅助治疗领域。
自2022年开始，我们中心便进行了“双艾”方案在新辅助治疗中的探索。目前已经入组了24例患者，其中21例已经完成新辅助治疗，ORR达到50%，疾病控制率（DCR）达到95%。其中19例患者接受了手术治疗，所有患者均实现R0切除，pCR率达到10.5%，主要病理学缓解（MPR）率达到42.1%，肿瘤降期率达到68.4%。目前中位随访近12个月，中位无病生存期（DFS）尚未达到。在这一探索过程中我们发现，双艾新辅助治疗方案≥3级不良事件发生率非常低，仅有8.3%，主要为谷丙转氨酶升高和血小板减少。同时未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡事件。该研究表明，新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在局部晚期食管鳞癌患者中显示出令人鼓舞的病理缓解和肿瘤降期效果，且安全性良好，这一结果将为更多食管癌患者带来了新希望。目前该研究仍在入组中，未来将报告更多的生存和安全性数据。
靶免联合探索免疫跨线治疗，卡瑞利珠单抗
联合尼妥珠单抗不负众望，疗效显著
王峰教授：在免疫治疗时代到来之前，晚期食管癌一线治疗主要依靠化疗，但化疗的有效率非常有限，仅在30%~40%之间徘徊，而免疫治疗药物的问世改变了这一窘境——对于化疗失败者，免疫单药治疗带来了近20%的有效率，2个月的无进展生存期（PFS）和8~10个月OS。但单药免疫治疗所带来的获益仍然未能满足临床治疗需求，为此我们积极探索免疫联合治疗在化疗及化免联合治疗失败患者中的应用。
研究显示，卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗在食管癌二线治疗中的疗效非常不错，ORR可以达到36%[3]。在中位随访近9个月时，卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗组的中位OS已超过1年，其中9个月和12个月的OS率分别达到84%和51%，DCR达到81%；中位随访9.17个月时，中位PFS已达到9.89个月。对于一线化疗失败与一线化免联合治疗失败的患者进行亚组分析发现，两组患者的PFS均超过9个月，且ORR分别达到40%和23%。同时该联合方案安全性好，患者生活质量更高，3级以上不良反应仅有23%，而与药物治疗相关的不良反应仅为10%。简而言之，该研究为卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗在食管癌二线及后线治疗提供了新的试验依据与新的治疗选择，希望未来能够进一步在大型Ⅲ期临床研究中验证。
近年来，晚期食管癌一线治疗已有9项大型Ⅲ期临床研究证明免疫联合化疗相对化疗有更好的肿瘤缓解及生存延长，免疫联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗标准，但我们同时也发现对于化免联合治疗失败的患者，再选择方案时捉襟见肘，没有依据可供参考。因此在2年前我们就率先针对免疫联合化疗治疗失败的患者采用靶免联合治疗，即在CAP02研究中又设置了第二个队列，入组免疫治疗经治患者，该研究的初步数据已在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上进行了报道[4]，疗效不错。
鉴于免疫联合抗血管生成之间存在相互增效作用，我们也希望在免疫治疗经治患者中可以再次进行免疫跨线治疗的探索，因此在CAP02第二队列中仍采用了“双艾”方案，相关结果也在各大国际会议上进行了发布，备受称赞。在初步结果中，ORR达到41%，DCR超过90%。而更新数据显示，PFS达到4.6个月，OS达到7.5个月。对于肿瘤免疫评分阳性的患者，PFS超过5个月，OS超过9个月。同时也观察到，一线免疫治疗获益的人群在二线免疫跨线治疗时仍然可以从“双艾”方案中获益，因此“双艾”方案跨线治疗将为免疫耐药人群提供了一个更好的治疗选择。诚然我们亦希望能够进一步扩大样本量来证实初期的疗效。
探索免疫精准个体化治疗
多学科协作致力更好预后
王峰教授：首先，食管癌免疫耐药是免疫治疗时代的难题之一，包括原发性耐药问题和50%~70%的继发性免疫耐药。未来对于免疫耐药问题我们还需要进行如基础研究、转化研究等了解肿瘤耐药之后的免疫微环境与特点，并在此基础上设计一些新的临床试验，以进一步提高免疫治疗的效果以及对免疫耐药后机制的认识。
其二，免疫治疗已经从食管癌的二线治疗推向一线治疗再到围术期治疗。如今晚期食管癌亦获得新的治疗机会，如过去不可切除的局部晚期食管癌患者通过免疫联合治疗后，实现了肿瘤退缩、降期，走向根治性切除。同时保留器官也将成为未来局部晚期患者的重要探索方向，即治疗模式将发生重大前移。鉴于新辅助治疗领域中免疫联合化疗、免疫联合放化疗的应用，pCR率进一步提升，有相当多的患者未来可以在手术之前经过评估达到临床完全缓解（cCR），而这些患者可以推迟手术，或是一部分患者可以免除手术。
其三，对于食管癌我们要进行精准治疗。目前常用的生物标志物，如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星状态，以及患者特征、病理类型、体力状况等，都能一定程度预测免疫治疗的疗效，但是并不理想。此外，针对肿瘤细胞本身及肿瘤微环境，我们也探索了诸多生物标志物。未来我们可以基于上述生物标志物筛选出更多免疫治疗获益人群以及不确定获益的人群。例如，新辅助免疫联合治疗带来了更多的cCR，有一部分患者可以进行器官功能的保留，另一部分患者则会根据自己的需要选择进行根治性手术。
其四，临床治疗的进步离不开基础研究及转化研究的成果，未来的研究应加强从基础研究到临床应用的转化。同时，在临床过程中我们看到了疗效很好的患者，亦看到疗效极差的患者。我们希望可以通过标本的收集进行深入的机制探索，将临床研究转化为基础机制的探索。未来对于食管癌的治疗，需要从临床科研到基础科研的转化，同时也能够将基础研究转化至临床应用，形成闭环的科学研究。
其五，加强多科学团队（MDT）协作。食管癌是一种非常复杂的疾病，在整个食管癌疾病的发生发展过程中，对于不同的分期，我们需要的治疗手段各不相同，因此需要多个学科团队通力合作，进行MDT讨论。在食管癌整个治疗过程中需要实时、动态的进行MDT协作，方能为患者带来最为恰当的治疗方案，从而提升治疗效果，改善患者生存预后，并进一步提升食管癌的整体治疗水平。
[1] Li Y,Qin JJ, Xue LY, et al. Chemotherapy plus camrelizumab versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCORT-NEO): A multi-center, randomized phase III trial. 2024 ASCO GI, LBA244.
[2] Xiangrui Meng, Yu Qi, Zhengzheng Shan, Yang Yang, Qingxia Fan, Feng Wang. Camrelizumab combined with apatinib as neoadjuvant therapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: A phase 2 trial. 2024 ASCO, abstract e16087.
[3] Feng Wang, et al. A single-arm, open-label phase II clinical trial of SHR-1210 (camrelizumab) in combination with nimotuzumab in the second-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. 2024 ASCO, abstract e16007.
[4]Wang F, et al.Camrelizumab plus apatinib for immunochemotherapy-treated advanced esophageal squamous cell carcinoma: Preliminary results of cohort 2 in CAP 02 study. 2023 ASCO GI Poster 384.
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