结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀彭雯教授、刘晨教授、王坚教授、程先硕教授、梁仁佩教授与王继伟教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
mCRC患者三线应用TAS-102+贝伐珠单抗，生存获益显著
病例汇报：彭雯教授 贵州省人民医院
病例点评：
刘晨教授 福建医科大学附属第一医院
王坚教授 楚雄州人民医院
贵州省人民医院肿瘤科
肿瘤学博士
中华结直肠癌MDT联盟贵州分盟贵阳分会常任委员兼秘书
四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会常务委员
中国肿瘤防治与科普分会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
贵州省中医药学会肿瘤专业委员会青年委员
四川省国际医学交流促进会精确放射治疗专业委员会委员
发表SCI论文十多篇，参与国家级课题一项，主持省级课题一项
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，65岁。
现病史：2019年7月出现上腹部疼痛伴腹胀，呕吐，呃逆，便血，无大便次数增多，大便变细等不适，症状持续存在并逐渐加重。
既往史：慢性萎缩性胃炎病史。
家族史：父亲死于白血病。
查体：KPS 90分，浅表淋巴结（-），腹部无压痛、反跳痛。肛门指检：进指约6 cm未触及新生物，退出指套无血染。
辅助检查：（2019年10月，外省医院）肠镜：升结肠梗阻，病理明确为升结肠黏液性腺癌。
全腹部增强CT：1、肝内异常强化结节，转移可能；2、升结肠改变，考虑癌并系膜淋巴结转移可能。
肺部高分辨CT：右肺门软组织结节，考虑转移可能。右肺上、下叶及左肺散在实性、磨玻璃结节。
肝脏MRI : 升结肠癌，伴肝内多发占位，考虑转移。右肝囊肿，双肾囊肿。腹膜后淋巴结稍肿大。
初步诊断：
升结肠癌 肝、肺转移IV期。
2. 治疗经过
手术及一线治疗（外省医院）：
2019年10月 因肠梗阻行“机器人姑息性右半结肠切除术+肠粘连松解术”。
术后病理：（右半结肠）中分化腺癌，肿瘤侵及肠周脂肪层，肿瘤浸润最深处据环周切缘距离＜1 mm，另见2枚淋巴结均见癌转移；（近切缘，远切缘）未见癌组织，（肠系膜淋巴结）见癌转移（5/21），另见一枚癌结节。
免疫组化：MSH2（+）、MSH6（+）、MLH1（+）、PMS2（+）、Ki-67（90%）。
基因检测：EGFR、KRAS、NRAS、BRAF未见突变，HER2（-）。
术后替吉奥单药化疗一周期，6周期FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶，Q2W）化疗，疗效评价不详。因为疫情就医不便，患者未继续规律治疗，间断口服卡培他滨单药化疗，最后一次化疗结束时间：2020年12月。
二线治疗：
2021年4月 全腹部CT增强+盆腔CT增强：1、结肠癌术后改变；2、肝内多发异常强化灶结合病史考虑转移瘤；3、左侧附件区占位，考虑转移瘤可能性大，盆腔少量积液。
肝脏MR增强+肝脏MR平扫：肝内多发异常强化灶结合病史考虑转移瘤（最大病灶32 mm*30 mm）。胆囊胆汁淤积/泥沙样小结石。
胸部CT增强扫描：右肺上叶前段小结节灶，随诊。左肺上叶前段、右肺下叶外基底段炎性灶。右肺上叶小钙化灶。主动脉硬化。
MDT讨论：诊断：升结肠腺癌 肝、肺转移原发灶姑息术后化疗后附件转移 IV期。治疗目标：转化治疗，争取达NED，治疗方案：化疗联合靶向治疗。
2021年4月至11月 共行12周期FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）化疗+西妥昔单抗靶向治疗。期间复查全腹部增强CT+盆腔CT增强（2021年9月）：肝内多发异常强化灶，病灶较前变小。 左侧附件区囊实性占位较前缩小。胸部CT增强扫描（2021年9月）：右肺上叶前段小结节灶，较前相仿。病灶持续缩小，疗效评价部分缓解（PR）。
MDT讨论：具备手术条件，可行手术切除。患者及家属拒绝。伊利替康联合西妥昔单抗维持治疗。
2022年1月 全腹部增强CT+盆腔增强CT：结肠癌术后改变。 肝内多发异常强化灶，病灶较前强化明显，密度减低区较前缩小。 左侧附件区实性成分较前增多、增大，囊性成分较前缩小。
胸部CT增强扫描：较前未见明显变化。疗效评价疾病稳定（SD）。
2022年3月 腹腔镜下肝S6段、S8段肿瘤切除术，附件转移病灶切除术。术后病理提示肝S8段肝切缘局灶见癌，切缘阳性。
术后基因检测：APC、PIK3CA、SOX9、LRP1B、SMAD3、TP53突变；KRAS、NRAS、BRAF未见突变；微卫星稳定（MSS）；TMB-H(突变负荷12.85 Muts/Mb)。
2022年4月 术后FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）+西妥昔单抗1周期。
2022年5月至7月 行“肝脏S8段术区”放疗, 6000cGy/200cGy/30F。
2022年7月至10月 口服卡培他滨维持治疗。
三线治疗：
2022年11月 上腹部增强CT+盆腔CT增强：肝病变切除术后改变，术区积液较前吸收，肝内新增异常强化结节。右上腹腔肿大淋巴结，较前稍增大。结肠癌术后改变，吻合口局部肠壁梢增早，周围多发小淋巴结。
胸部CT增强扫描：右肺上叶小结节灶，较前未见明显变化。右肺中叶、下叶新增炎性灶，双肺少许纤维化灶;右肺上叶小钙化灶。
2022年11月至今 TAS-102+贝伐珠单抗靶向治疗。
3. 病例小结
该患者为老年女性，2019年10月诊断为升结肠癌 肝、肺转移IV期。患者依次经过外科手术、辅助化疗、三线系统抗肿瘤、放疗治疗，生存至今。在三线应用TAS-102+贝伐珠单抗期间，患者耐受性可，生存获益显著。
福建医科大学附属第一医院 肿瘤内科
擅长 各种恶性肿瘤的诊断及化疗、分子靶向治疗与免疫治疗。专病专长：结直肠癌，乳腺癌，肺癌，淋巴瘤
广州南方医科大学肿瘤学硕士，进修于广州中山大学肿瘤防治中心
福建抗癌协会心理学分会委员
福建抗癌协会康复分会委员
福建省中西医结合协会癌痛分会委员
从事肿瘤临床治疗多年，在国际发表肿瘤研究论文多篇，参与、主持包括国家自然科学基金、福建省自然科学基金、福建省卫健委科技计划项目在内的多项肿瘤研究课题。
楚雄州人民医院肿瘤科
云南省抗癌协会理事
云南省医师协会临床精准医疗委员会第一届委员会委员、常委
云南省医师协会肿瘤转化医学医师分会第二届委员会委员
云南省医学会肿瘤学分会第九届委员会青年委员会委员
云南省转化医学学会肿瘤转移分会第一届委员
刘晨教授：这是一例成功的晚期右半结肠癌转化治疗病例。本患者治疗思路规范，从手术、到多线的系统药物治疗都与指南相符合。患者初诊IV期，一线治疗时应及时进行分子检测，联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗。患者对西妥昔单抗反应较好，术后可西妥昔单抗维持治疗。患者依从性佳、多次MDT讨论为患者带来最大生存获益。
王坚教授：本例患者一线、二线、三线治疗规范，总生存（OS）已超过36个月，总体治疗结果令人满意。患者姑息术后应行基因检测，及时联用靶向治疗，争取为患者带来最大获益。患者转化治疗后达到NED，但术后较快又有新发肝转移病灶，不能除外术前已存在，可在术前行肝动脉造影，如不达NED状态，可考虑对肝转移病灶行经导管动脉栓塞（TACE）。
病例二：
四线PFS反超前线，TAS-102助力晚期CRC患者长生存
病例汇报：程先硕教授 云南省肿瘤医院
病例点评：
梁仁佩教授 中国人民解放军联勤保障队第910医院
王继伟教授 遵义医科大学附属医院
云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院结直肠外科
云南省干细胞与再生医学协会第一届委员
云南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会第一届委员
云南省医学会肿瘤学分会泛家族遗传性肿瘤防控学组秘书
云南省医学会外科学内分泌外科专业学组组员
擅长结直肠癌微创治疗；复发，转移性结直肠癌的综合诊治。
主持云南省省级项目2项，参与国家重点研发计划1项，国家自然科学基金3项，云南省科技厅重点项目3项，其他省级项目10项
WJGO, Cancer Investigation, Frontier in immunology，Frontier in oncology, PLOS one等杂志审稿人
《南方医科大学学报》特约审稿专家，2023年度优秀审稿专家
获得云南省科技进步奖一等奖1项，西山区科技进步奖二等奖1项
参编专著2部，译著1部，授权发明专利1项，申请发明专利4项，发表论文50余篇，其中，专家论坛1篇，SCI ：16篇。
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，63岁。
主诉：确诊直肠癌2年余。
现病史：患者2020年12月在外院行腹腔镜下乙状结肠癌根治术，术后病理乙状结肠中分化腺癌，肿瘤侵犯达浆膜层，淋巴结3/16转移，乙状结肠癌术后1月余。
查体：体温36.6℃，脉搏71次/分，血压99/61 mmHg，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹（-）；肛门指检：距肛门口5 cm未触及异常。BMI 29.03 Kg/m2； ECOG PS评分：0分；营养风险评分(NRS) 1分；日常生活能力（ADL）I级。
既往史：无特殊。
个人史：吸烟史50余年、饮酒史。
家族史：1个妹妹患甲状腺癌。
辅助检查：CEA: 5.02 ug/L，CA242：8.26 Ku/L，CA19-9：9.71 Ku/L，CA125：30.81 KU/L。
（2021-01-12）胸腹部CT：1."乙状结肠恶性肿瘤术后"：乙状结肠吻合口壁增厚伴周围间隙模糊，建议复查。2.双肺散在小结节；双肺散在小条索；建议复查。3.脂肪肝。左肾小囊肿。4.脑、胆囊、胰腺、脾脏、右肾及双侧肾上腺、膀胱、前列腺未见明显异常。5.纵隔、上中下腹腹膜后及盆腔内未见确切肿大淋巴结。
基因检测： KRAS野生，NRAS，BRAF未突变；VEGFR2 低表达；MSS型。
初步诊断：
乙状结肠中分化腺癌术后 pT3N1bM0。
2. 治疗经过：
一线治疗（外院）：
2021年1至3月 行mFOFOX6方案化疗5周期（用药及剂量：L-OHP 150 mg，L-CF 0.3，5-FU 0.6，5-FU 4.25微量泵入46小时），奥沙利铂出现严重过敏。
2021年4月 更换FOLFIRI方案化疗，具体周期数和时间节点不明确（用药及剂量：CPT-11 320 mg，L-CF 0.3，5-FU 0.6，5-FU 4.25微量泵入46小时）。
术后复查CT：1、乙状结肠吻合口壁稍增厚；左下腹壁术后改变；上述较前变化不明显，请结合临床及复查。2、脂肪肝；肝右前叶下段小钙化斑；3、双肺纹理清晰，气管支气管通畅，未见狭窄或阻塞征。双肺见散在多个实性小结节影，大者位于右肺中叶内侧段近水平裂处，大小约0.5 cm×0.3 cm（肺窗薄层187），边界清晰。
2021年8月 术后辅助治疗后复查腹部CT：1、双肺多发小结节，部分较前稍增大；2、肝右后叶上段结节，较前新出现。双肺多发实性小结节，稍大者位于左肺下叶前内基底段，大小约0.9 cm×0.5 cm（肺窗薄层281，前片该结节直径约0.5 cm）；左肺上叶尖后段厚壁透亮结节，大小约1.1 cm×0.9 cm（肺窗薄层156），粘连邻近肺小血管。
诊断：乙状结肠腺癌肝肺多发转移 MSS型 rpT3N1bM1b IVB期。
二线治疗：
2021年8月至2022年1月 行FOLFIRI+贝伐珠单抗方案化疗8周期（用药及剂量：CPT-11 320 mg，L-CF 0.3，5-FU 0.6，5-FU 4.25微量泵入46小时，贝伐珠单抗 400 mg静滴）。
2021年9月 行肝脏射频消融术。
PET/CT：1、结肠吻合口相邻肠系膜区及骶前肠系膜区代谢增高软组织灶，考虑为恶性（多为转移）。2、双肺多发结节状及环状密度增高灶，部分伴轻度代谢增高，考虑为转移。左肺散在炎性条索灶。3、肝右后叶上段类圆形低密度灶，未见代谢增高，多考虑病灶治疗后活性受抑。肝左外叶上段结节状代谢增高灶，多考虑为转移。
2022年2月 行“腹腔肿瘤切除术+腹腔灌注化疗术（洛铂60 mg）”。
2022年3月 腹见片状积气，范围约9.0 cm×2.7 cm。结合患者病史考虑肠梗阻，予以止痛及胃肠减压等对症处理，缓解。
2022年3月至5月 回当地进行治疗，未曾使用抗生素，等待入组临床研究。
2022年6月 双肺多发实性小结节，较大几个病灶约1.3 cm×0.8 cm（右肺下叶前基底段、肺窗薄层267）、1.2 cm×0.8 cm（左肺下叶前内基底段、肺窗薄层279）、0.6 cm×0.6 cm（右肺下叶后基底段、图324）、0.8 cm×0.5 cm（右肺上叶前段、薄层图141），病灶形态不规则；左肺上叶尖后段厚壁空腔结节，大小约1.4 cm×0.8 cm（肺窗薄层169），形态不规则，壁厚薄不均，粘连邻近肺小血管。
骶前区小片软组织密度灶，边界不清；紧邻上述病灶腹膜返折处见软组织结节，范围约1.3 cm×0.7 cm，强化欠均。膀胱左前方见范围约2.2 cm×1.3 cm软组织灶，增强后中等度强化，病灶粘连前腹壁及膀胱壁。
三线治疗：
2022年6月至8月 入组“粪菌胶囊+抗PD-1+贝伐珠单抗”临床研究。乙状结肠癌伴肝转移癌术后免疫联合靶向治疗5天，腹痛3天，阵发性绞痛，对症治疗后症状缓解，并出现小便带血。期间发生肠梗阻症状3次，考虑癌性梗阻，给对症支持治疗好转。
2022年10月 双肺多发实性小结节，较大几个病灶约1.9 cm×1.4 cm（右肺下叶前基底段、肺窗薄层221）、1.6 cm×1.3 cm（左肺上叶尖后段，肺窗薄层157），形态不规则，边缘见分叶及毛刺，病灶内见空泡，增强扫描不均匀强化，部分粘连邻近肺小血管。
肝脏边缘光滑；平扫肝实质密度减低，右前叶下段见点状致密影；肝右前叶上段可见一团片状低密度区，大小约4.2 cm×3.1 cm，增强未见确切强化；肝左外叶、右前叶下段见稍低密度结节影，大者位于左外叶，大小约2.5 cm×2.2 cm。
骶前区小片软组织密度灶，范围约5.0 cm×3.3 cm，边界不清；紧邻上述病灶腹膜返折处见软组织结节，范围约1.6 cm×0.9 cm，强化欠均。膀胱左前方见范围约2.5 cm×1.8 cm软组织灶，增强后中等度强化，病灶粘连前腹壁及膀胱壁。
四线治疗：
2022年11月至2023年4月 行“TAS-102联合贝伐珠单抗”6周期（用法用量：TAS-102 60 mg bid；贝伐珠单抗 5 mg/ kg）。发生不全性肠梗阻症状3次，考虑癌性梗阻，给对症支持治疗好转。2023年1月至4月未再发生不全性肠梗阻。
2023年4月至11月 行“TAS-102联合贝伐珠单抗”14周期（用法用量：TAS-102 60 mg bid；贝伐 5 mg/ kg），未再发生不全性肠梗阻；患者自诉症状缓解明显，毒副作用低。
2023年12月 双肺多发不规则结节，大者位于左肺上叶尖后段及右肺下叶前基底段，大小分别约1.7 cm×1.3 cm、1.6 cm×1.5 cm。
肝S7段可见一团片状低密度区，大小约4.3 cm×3.0 cm，增强扫描未见强化；肝内见多发稍低密度结节，边缘模糊，平扫边界不清，增强扫描欠均匀轻度强化，大者大小约0.9 cm×0.6 cm（S4段，新发）、3.3 cm×3.5 cm（S2段，较前增大）、1.4 cm×1.2 cm（S5段，新发）、0.6 cm×0.6 cm（S6段，新发）。
骶前区软组织灶，范围平扫密度不均，增强扫描欠均匀强化，边缘模糊，范围大致约4.3 cm×2.8 cm；乙状结肠吻合口壁增厚呈片状软组织灶，范围约4.1 cm×2.7 cm，与邻近小肠管壁粘连，并小肠壁增厚，周围脂肪间隙模糊；膀胱左前方见范围约3.3 cm×1.7 cm软组织灶，边界不清，病灶粘连膀胱壁。
后线治疗：
2023年12月至2024年1月 行“FOLFOX联合西妥昔单抗”2周期。第二次治疗期间再次出现奥沙利铂的严重过敏，停止奥沙利铂的输注。
2024年1月至3月 行“5FU联合西妥昔单抗”3周期。
2024年4月 在急诊下行开腹探查+复杂肠粘连松解术+膀胱底部肿瘤切除+腹腔腹膜种植结节切除+小肠肠段切除+大网膜肿瘤切除+小肠系膜肿瘤切除+小肠肠壁种植病灶切除+回肠造口远端封闭+回肠近端造口术+直肠远端封闭+近端结肠造口术。目前尚在恢复过程中。
3. 病例小结：
该患者为老年男性，诊断为乙状结肠中分化腺癌术后 pT3N1bM0 。患者在乙状结肠癌根治术后，依次接受标准的一线、二线、三线系统抗肿瘤治疗，介入治疗，但结果不尽如人意。四线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗的联合方案，PFS达到13个月。目前行5FU联合西妥昔单抗治疗。
中国人民解放军联勤保障队第910医院 肿瘤内科
泉州市抗癌协会第一届免疫治疗专业委员会委员
泉州市中医药学会肿瘤分会第二届委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事
华侨大学医学院讲师，从事肿瘤内科工作10余年，2016年至福建省肿瘤医院进修放疗，擅长各种实体肿瘤化疗、放疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗。发表核心论文7篇。
遵义医科大学附属医院胃肠外科、日间手术/化疗病区
中国卫生经济学会日间医学经济与管理分会 理事
中华医学会肠外肠内营养学分会“世界营养日协作组”委员
中华医学会肠外肠内营养学分会“加速康复外科协作组”委员
中国医师协会外科医师分会“临床营养外科工作组”委员
中国民族医药学会外科分会 常务理事
贵州省微生物学会微生物组学专业委员会 委员
遵义市医学会外科学分会 委员
遵义市医学会肠外肠内营养学分会 委员
遵义市智力支边专家 顾问
《遵义医科大学学报》青年编委
主持国家自然科学基金、贵州省科技厅基础研究计划、遵义医科大学博士科研启动基金各1项，入选遵义医科大学未来人才“临床名医”培养计划，发表SCI及中文核心期刊论文多篇。
梁仁佩教授：该患者的诊疗过程规范，经过手术、基因检测、介入及多线治疗后，目前OS已达到3年。患者四线应用TAS-102联合贝伐珠单抗后治疗效果较好，且未再出现肠梗阻，肿瘤标志物明显下降，肿瘤负荷减小，生活质量提升。目前结直肠癌治疗进入靶免时代，合理排兵布阵、推行MDT帮助治疗获益最大化。
王继伟教授：该患者整体治疗规范，诊断分期以及治疗均遵循指南，取得了长时间生存获益。此外纳入患者参加临床试验，通过调节肠道菌群降低不良反应，积极采取措施改善患者生活质量。患者存在奥沙利铂严重过敏，而伊立替康不作为术后辅助化疗常规推荐，可预处理或尝试脱敏疗法。如果持续存在严重过敏，可尝试氟尿嘧啶单药、卡培他滨或洛铂替代奥沙利铂。全程监测NGS指导诊疗。后线治疗基于SUNLIGHT研究，此例患者也证实了TAS-102联合贝伐珠单抗的优异疗效。
总结
多学科全程管理，为mCRC患者保驾护航
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。临床中应通过多学科团队（MDT）对结直肠癌肝转移（CCLM）患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防CCLM的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[1]。但对于同时存在其他组织和脏器转移，如肺转移、骨转移、腹腔淋巴结转移等，或肝转移灶为弥漫性病变的患者，其治疗目标则是通过合理排兵布阵，使患者在一二三线得到系统性治疗，最大限度地延长患者OS时间。
随着治疗手段的不断丰富，晚期结直肠癌推行MDT和全程管理模式变得尤为重要，即达到治疗目的的同时，保持良好生活质量。既往肠癌的治疗以化疗为主，患者不良反应较重、耐受性差，生活质量大幅下降，尤其经过一线、二线治疗后，体能储备和耐受性都有所降低，后线可用药物选择较少。随着瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等药物上市，mCRC患者迎来更多治疗选择。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[2]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[3]。在此基础上，TAS-102是否能够联合抗血管的TKI类药物，如呋喹替尼或瑞戈非尼，目前也有研究正在积极尝试。如何在联合的基础上控制好患者的不良反应，是临床实践中关注的要点。
随着精准治疗和分子靶向药物的进步，结直肠癌的诊疗模式向多学科共同诊疗发展。外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、介入科以及分子肿瘤等多学科共同参与，有助于制订最适合患者的诊疗方案。目前，结直肠癌的MDT诊疗理念和模式在国内正处于普及推广阶段，以中低位直肠癌、T4b期的结肠癌、结直肠癌肝转移/肺转移、复发性结直肠癌病人为诊疗对象的MDT诊疗模式已经见诸于大型综合医院和肿瘤医院。然而，其组织架构、组织形式以及规范化程度尚值得进一步提高[4]。
[1]中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）
[2] 2023 ASCO Poster 2606.
[3] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[4] 中华医学会外科学分会结直肠外科学组. 结直肠癌多学科综合治疗协作组诊疗模式中国专家共识（2023版）[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(1):1-16.
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