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【35under35】张湾博士：突破困局：三阴型乳腺癌免疫治疗的征途

06月07日

作者：张湾

医院：南方医科大学第十附属医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

张湾

医学博士、住院医师

南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）住院医师
南方医科大学肿瘤学博士
南方医科大学优秀研究生
广州抗癌协会老年肿瘤专业委员会青年委员
参加国家自然科学基金、广东省自然科学基金多项
发表SCI论文10余篇，其中以第一/共同第一作者发表3篇

ASCO2024解读文献

Abstract LBA 500

A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy.

A-BRAVE临床研究：阿维鲁单抗用于早期三阴型乳腺癌新辅助治疗后non pCR或完成标准治疗（手术+化疗）后高危患者的辅助治疗：一项随机、III期临床试验

摘要

背景

早期三阴型乳腺癌（TNBC）患者的预后仍然不佳，因此亟需新的有效治疗方法。TNBC是最具免疫原性的乳腺癌亚型，这可能是其对免疫检查点抑制剂敏感的原因。A-BRAVE试验旨在评估Avelumab（一种抗PD-L1抗体）用于高危早期TNBC患者辅助治疗的疗效。

方法

这是一项III期、多中心、随机研究，维持1年的阿维鲁单抗（抗PD-L1）辅助治疗对比观察在高复发风险的早期TNBC患者的疗效。患者在完成根治性标准治疗（包括手术和新辅助或辅助化疗）后入组。

高风险定义：1）新辅助治疗后手术存在浸润性残留病灶（乳腺和/或淋巴结）（分层A）；2）首次手术后病理分期＞pN2/any pT、pN1/pT2 或 pN0/pT3 （分层B）。

患者1:1随机分为两组，分别接受1年阿维鲁单抗治疗（10 mg/kg，静脉输注，q2w）或观察。试验主要研究终点为总体患者和A层患者的无疾病生存期（DFS）。为了在总体人群中检测到3年无疾病生存率从60%提升到73.6%（风险比0.6；检验效能：90%，单侧检验，显著性水平：2%）,需要474例患者。需要172个DFS事件来进行事件驱动分析。假设在分层 A 中招募的患者比例为70%至80%，在该亚组中分配的α水平下检测到风险比0.6的预期效能为70%至79%。次要研究终点为总生存期（OS）。

结果

从2016年6月至2020年10月，来自意大利64个研究中心和英国6个研究中心的477例患者入组随机分配。11例患者（阿维鲁单抗组3例，观察组8例）随机分组后立即撤回知情同意，被排除在后续分析。有378名患者被纳入了Stratum A（占总数的83%），其中99名患者（阿维鲁单抗组57例，观察组42例）在入组试验前接受了手术后化疗。表1中报告了主要研究终点和次要研究终点。

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表一

结论

与观察组比，使用1年阿维鲁单抗辅助治疗不能显著改善高危早期TNBC患者的DFS。然而，与观察组相比，阿维鲁单抗治疗组患者的OS显著提高。此外，无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）结果将会公布。已经集中收集了患者肿瘤组织、血浆和粪便，将用于后续一系列相关研究。

解读

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)主要是指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体-2表达均为阴性的乳腺癌，具有肿瘤生长速度快、侵袭性高、易转移等特点。同时因缺乏相应的内分泌治疗、靶向治疗等手段，化疗耐药等问题，TNBC患者预后差，其治疗充满挑战。

随着对肿瘤生物学机制研究深入，TNBC被认为是最具免疫原性的乳腺癌亚型，其肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数目、PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷等指标高于其他亚型乳腺癌，提示TNBC的肿瘤微环境免疫活性较强，为免疫治疗在TNBC中的应用提供了一定理论基础。

尽管免疫治疗在各大癌种中应用的如火如荼，但目前乳腺癌应用免疫检查点抑制剂的成功案例不多，TNBC作为免疫检查点抑制剂的潜在获益人群备受关注。在晚期TNBC领域，基于KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等研究，国内外指南均推荐PD-1抑制剂联合化疗作为晚期TNBC的一线治疗。而PD-L1抑制剂在TNBC的尝试可谓是命途多舛，IMpassion130和IMpassion131两项研究结果相悖，FDA撤销了阿替利珠单抗晚期TNBC的适应症，为乳腺癌免疫治疗蒙上了阴影。这也提示TNBC高度异质性，如何识别免疫治疗获益人群等是TNBC免疫治疗需要突破的困境。

目前关于早期TNBC免疫检查点抑制剂治疗的探索主要集中于新辅助治疗，探索PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的KEYNOTE-522和IMpassion031的研究成功，pCR率的显著提高增加了早期TNBC治愈的信心。指南中除了推荐新辅助方案含PD-1抑制剂的患者辅助治疗继续PD-1抑制剂治疗满1年外，TNBC辅助治疗领域中仍未见到免疫治疗身影。而今年ASCO公布的A-BRAVE研究数据，填补了这个空白。A-BRAVE试验是首个报告免疫检查点抑制剂阿维鲁单抗治疗新辅助化疗后存在浸润性残留疾病的TNBC患者数据的试验，同时也是首个公布免疫治疗对早期TNBC远期生存影响数据的。研究结果显示，尽管未达到DFS这一共同主要终点，辅助治疗阿维鲁单抗确实显著延长了两个患者群体的OS，意味着辅助免疫治疗可能给高复发风险早期TNBC患者带来生存获益。但由于KEYNOTE-522的研究成功，PD-1抑制剂联合化疗的新辅助治疗方案成为标准治疗，A-BRAVE试验的研究结果如何在临床应用，免疫治疗的使用时机是值得进一步探讨的。A-BRAVE试验的研究结果可能对术后病理分期高于临床分期或那些拒绝新辅助治疗的患者提示可以从辅助免疫治疗中获益，对早期TNBC的后续强化治疗也具有重要指导意义。

此外免疫治疗联合ADC药物、PARP抑制剂等靶向治疗药物临床试验也在进行中，期待免疫治疗在治愈三阴型乳腺癌的征途带来更多好消息。

指导老师点评

刘志刚教授-南方医科大学第十附属医院

张湾博士先介绍了该研究的背景知识，阐述了三阴型乳腺癌的特点和免疫治疗的现状，对三阴型乳腺癌免疫治疗的主要研究进行了对比和讨论，指出了该研究的意义和局限性，以及对未来研究方向的展望，具有较强的学术性和思考深度。

【温馨提示】：如果您觉得张湾医生解读的好，请在下方为她点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Roddie C, Tholouli E, Shaughnessy P, Jabbour E, Logan AC, Hodby K, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Obecabtagene Autoleucel (obe-cel) in Adult Patients (pts) with Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia ([R/R B-ALL]; Pooled Analysis from ALLCAR19 and FELIX Phase Ib Studies) or Other B-cell Malignancies (ALLCAR19 Extension Study). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 2114-2114. doi: 10.1182/blood-2023-180666.
2. Roddie C, Dias J, O'Reilly MA, Abbasian M, Cadinanos-Garai A, Vispute K, et al. Durable Responses and Low Toxicity After Fast Off-Rate CD19 Chimeric Antigen Receptor-T Therapy in Adults With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2021; 39 (30): 3352-3363. doi: 10.1200/JCO.21.00917.
3. Ghorashian S, Kramer AM, Onuoha S, Wright G, Bartram J, Richardson R, et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med 2019; 25 (9): 1408-1414. doi: 10.1038/s41591-019-0549-5.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长