广州医科大学附属第一医院胸外科
致力于鼻咽癌、肺癌等呼吸道恶性肿瘤的精准诊疗以及临床-基础转化研究
近 5 年以第一或通讯（含共同）发表 20 余篇 SCI 论文，累计影响因子 180+，单篇最高 28.4 分，代表性论文包括 JAMA Oncology（一作和共一第二各 1 篇）、JAMA Network Open、美国放疗协会会刊（亮点文章），欧洲放疗协会会刊，以及医学领域的优秀期刊（如欧洲肿瘤内科学会会刊、欧洲核医学协会会刊等）。
共主持或参与 10 项科研项目，其中主持 5 项，包括国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金第 16 批特别资助（站中）和 74 批面上资助、国家资助博士后研究人员计划、呼吸疾病全国重点实验室 2024 年度自主课题。
共 3 项研究成果被国内外指南（CSCO 指南和 UpToDate 指南）引用。
曾受邀在 ESMO/ASCO 等会议作口头报告、壁报展示。
获评第二届“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖。
担任 BMC Cancer（中科院二区）杂志编委。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 6000
Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial
卡瑞利珠单抗免疫辅助治疗高危局部晚期鼻咽癌的开放标签、多中心、3期随机对照试验(DIPPER研究)
摘要
背景
局部晚期鼻咽癌（NPC）患者即使接受了标准治疗（如诱导化疗序贯同步放化疗），也常常会出现疾病复发。PD-1抑制剂作为诱导化疗序贯同步放化疗后辅助治疗在局部晚期NPC中的效果尚不明确。DIPPER研究旨在评估卡瑞利珠单抗免疫辅助治疗在高危局部晚期鼻咽癌的疗效与安全性
方法
这是一项开放标签的多中心、随机、平行对照的3期临床试验，入组对象为高危局部晚期NPC（T1-4N2-3M0或T4N1M0，第8版AJCC分期）患者（见图1）。所有患者在接受3个周期吉西他滨和顺铂诱导化疗（吉西他滨：1000mg/m2，D1、8，Q3W；顺铂：80mg/m2 D1，Q3W）序贯根治性同步放化疗（IMRT，70Gy，33F；顺铂100mg/m2；Q3W，2周期）之后，被随机分配（1:1）接受静脉注射卡瑞利珠单抗（200mg，D1，Q3W，共12个周期；卡瑞利珠单抗组）或观察（标准治疗组）。主要终点是无事件生存期（EFS），次要终点包括无局部区域复发生存（LRRFS）、无远处转移生存（DMFS）、总生存（OS）、不良反应和生活质量。
图1. DIPPER研究设计
结果
DIPPER研究在中国的11个中心共招募了450例患者，患者被随机分配到卡瑞利珠单抗组（n=226）和标准治疗组（n=224）。在中位随访37个月后，3年EFS在卡瑞利珠单抗组为86.9%，在标准治疗组为77.4%（见表1）。意向治疗人群分析中，HR为0.56（95% CI 0.36-0.89；P = 0.012），达到了主要研究终点。次要生存终点中，两组DMFS具有显著差异，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组3年DMFS分别为92.4%和84.5%（HR=0.54，95% CI：0.30-0.97；P = 0.037）；两组LRRFS同样具有显著差异，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组3年LRRFS率分别为92.8%和87.0%（HR=0.53，95% CI：0.28-0.99；P = 0.046）；虽然两组总生存没有明显差异，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组3年OS率分别为96.4%和92.9%，但是有分开的趋势（HR=0.80，95% CI：0.35-1.82；P = 0.587），需要进一步随访。安全性方面，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组分别有97.1%和85.5%的患者出现不良事件，其中3-4级不良事件的发生率分别为11.2%和3.2%。其中卡瑞利珠单抗组有8名患者（3.9%）发生3-4级免疫相关不良事件，且反应性毛细血管增生（RECP）是与卡瑞利珠单抗相关的最常见不良事件（RECP，87.8%，4名患者 [1.8%] 有3级RECP）。两组各有1例治疗相关的死亡（卡瑞利珠单抗组：蛛网膜下腔出血；标准治疗组：鼻咽坏死）。生活质量方面，基于EORTC QLQ C30量表的患者报告结局分析显示，治疗期间使用辅助卡瑞利珠单抗并没有造成两组间生活质量的明显差异（见图2）。
表1. 主要研究结果
图2. 生活质量随访结果
结论
对于高危局部晚期NPC患者，在标准治疗基础上，卡瑞利珠单抗免疫辅助治疗可以显著改善EFS，降低复发和转移的风险，且毒性较轻，不影响生活质量。
解读
山穷水尽疑无路——局部晚期鼻咽癌疗效待突破
鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，高发于我国华南地区。鼻咽癌早期无明显临床症状，超过80%的患者初诊时为局部晚期。对于局部晚期鼻咽癌，指南推荐的首选治疗方案为诱导化疗序贯根治性同步放化疗。但是，即使接受了标准治疗，仍有大约20%的患者会出现复发或远处转移。因此，对于局部晚期鼻咽癌，探索新的治疗方法来降低复发和转移的风险尤为重要。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了迅猛发展，为鼻咽癌患者带来了新的希望。鼻咽癌作为一种与EB病毒密切相关的实体瘤，过去又被称为淋巴上皮瘤样癌，具有丰富的淋巴细胞浸润特征，且肿瘤组织多过表达PD-L1，因此在免疫治疗方面潜力巨大。在复发或转移性鼻咽癌的治疗中，已有多项研究证实，化疗联合PD-1单抗疗法能够显著提高疗效，并且毒副作用可控（见图3）。然而，在局部晚期鼻咽癌患者中，这种疗法的效果尚未得到充分验证。
图3. 免疫治疗显著提高复发/转移鼻咽癌疗效
奏响春雷第一声——全程免疫新疗法曙光已初现
CONTINUUM研究是由中山大学肿瘤防治中心马骏院士率先开展的一项针对高危局部晚期鼻咽癌的免疫治疗联合放化疗的临床研究，相关研究结果于5月底发表在《柳叶刀》（The Lancet）上。该研究采用前瞻性多中心临床试验设计，将高危鼻咽癌患者（T1-4N2-3M0或T4N1M0）随机分为两组：对照组接受标准的放疗前吉西他滨+顺铂化疗联合放疗中顺铂化疗；试验组在标准治疗基础上联合全程信迪利单抗治疗。信迪利单抗与放疗前的化疗同时开始，治疗方案包括放疗前3次、放疗中3次和放疗后6次，共12次。该研究从2018年12月至2020年3月共纳入425例患者，中位随访时间为41.9个月。结果显示，与标准治疗组相比，加用信迪利单抗将患者的复发、转移和死亡风险降低了41%，3年无瘤生存率从76%提高到了86%；转移风险降低了43%，无转移生存率从83%提高到90%；复发风险降低了46%，无复发生存率从86%提高到93%（见图4）。在不良反应方面，信迪利单抗组的3-4级副作用发生率高于标准治疗组（74%比65%），大部分与放化疗相关。3-4级免疫相关副作用的发生率为10%，有71%的患者完成了方案规定的12次信迪利单抗治疗。此外，接受信迪利单抗治疗没有显著降低患者的生活质量。该研究首次证实，在高危局部晚期鼻咽癌患者的标准放化疗基础上，加用信迪利单抗显著提高了患者的无瘤生存率。埃默里大学教授、美国国立癌症研究院头颈肿瘤工作组主席Nabil F. Saba在《柳叶刀》同期发表评论：“这是首次在包括鼻咽癌在内的局部晚期头颈部肿瘤中观察到免疫治疗显著提高疗效。这项研究（使用的放疗前免疫治疗）为我们指引了正确的方向。”
图4. 全程免疫治疗显著提高高危局部晚期鼻咽癌疗效
柳暗花明又一村——免疫辅助新模式勇攀新高峰
局部晚期头颈部鳞癌是临床治疗中的一个难题。传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等多模式综合疗法，但总体疗效仍然有限。约50%的局部晚期头颈部鳞癌患者在接受根治性手术或放疗后会出现复发或远处转移。在局部治疗后进一步进行免疫巩固治疗，有望减少高危患者的复发和转移风险。近年来，多项研究探索了免疫辅助治疗在局部晚期头颈部鳞癌中的应用。ADJORL1研究是一项多中心、非随机、II期研究，纳入57例既往放疗区域复发或第二原发性头颈部鳞癌患者，旨在评估挽救性手术后辅助纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。该研究结果在2023年ESMO大会发布，共纳入57例患者，在中位随访48.2个月后，2年DFS率为47%，2年OS率为67.9%。与既往JANORL2研究中辅助再程放疗方案相比，辅助PD-1单抗的DFS获益更优。IMvoke010是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗在具有复发或进展高风险的局部晚期头颈部鳞癌患者经根治性局部治疗后辅助治疗的效果。2024年AACR年会最新发布的数据显示，阿替利珠单抗在辅助治疗中未能显著改善局部晚期头颈部鳞癌患者的预后。阿替利珠单抗作为免疫治疗的代表药物之一，在包括复发或转移性头颈部鳞癌内的多种实体肿瘤中取得巨大成果，却折戟于局部晚期头颈部鳞癌，令人唏嘘。DIPPER研究是由马骏院士发起的一项针对高危局部晚期鼻咽癌的开放标签、随机、多中心、平行对照的3期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗单药辅助治疗的效果。该研究成功入选2024年ASCO LBA重磅研究，结果显示免疫治疗显著改善了高危局部晚期鼻咽癌患者的疗效。这项研究进一步证实，辅助免疫治疗在高危局部晚期鼻咽癌中具有显著降低复发和转移风险的潜力。具体而言，卡瑞利珠单抗辅助免疫治疗将患者的3年无事件生存率从77%提升至87%，显著降低了44%的复发和死亡风险！同时，无远处转移生存率也从84.5%增至92.4%，转移风险降低了46%。此外，无复发生存率从87%上升至92.8%，复发风险下降了47%。在安全性方面，卡瑞利珠单抗治疗的Ⅲ/Ⅳ级不良事件发生率仅为11.2%，远低于传统辅助化疗的40%。其中，81%的患者能够完成规定的12个疗程卡瑞利珠单抗治疗，且治疗并未显著影响患者的生活质量。值得注意的是，无论PD-L1的表达水平如何，患者都能从卡瑞利珠单抗治疗中获益。当然，这一无复发生存率提升是否能够最终转化为总生存期的获益，还需要更长时间的随访来确定，这将有助于全面评估辅助免疫治疗在高危局部晚期鼻咽癌治疗中的价值。
雨生百谷夏将临——治疗最优策略仍待细探求
DIPPER研究的结果支持卡瑞利珠单抗作为一种标准治疗方案用于高危局部晚期鼻咽癌的免疫治疗，与此前的CONTINUUM研究一起，为患者提供更多的治疗选择。这些研究成果的推广应用，将为临床医生提供更多更强有力的治疗手段，进一步改善患者的预后和生活质量。虽然当前研究明确了免疫治疗在高危局部晚期鼻咽癌中的地位，但仍有许多问题亟待解决。例如，免疫治疗与同步放化疗结合的最佳时机以及辅助治疗的时长仍不清，需要更多真实世界研究和前瞻性数据提供更多的线索。此外，治疗期间不良反应的处理和患者的随访监测等，随着免疫治疗的加入，也带来了更多的挑战。最后，传统的PD-L1表达水平并不能预测免疫治疗的疗效，仍然需要鉴定能够预测患者对免疫治疗反应的生物标志物，从而实现疗效的动态评价。我们期待研究者通过持续的探索，进一步优化免疫治疗策略，为鼻咽癌的免疫治疗提供更加精确的指导，惠及更多鼻咽癌患者，带来更长的生存时间和更高的生活质量。
刘志刚教授—东莞市人民医院
放疗联合免疫治疗一直备受关注，自肺癌的Pacific模式取得全身治疗的巨大成功以来，这种治疗策略显得尤为引人注目。尽管在局部晚期头颈部鳞癌的单臂二期研究中取得了不错的数据，但多个三期研究却未能取得成功，这似乎提示放化疗同步免疫治疗可能并非最优解。因此，如何精准选择获益人群显得尤为重要。KeyNote412和宫颈癌的研究均提示PD-L1阳性患者有更高的获益趋势。然而，局部晚期鼻咽癌缺乏精准的生物标志物，尽管EBV感染导致PD-L1广泛升高，但这一指标并不能有效预测免疫治疗的疗效。DIPPER研究回到了Pacific模式的原点，没有采用更加紧密的放化疗结合。DIPPER研究取得良好疗效，可能有以下几方面的因素。首先，辅助治疗策略降低了同步放化疗中的毒副作用，具有更高的完成率。其次，放化疗改造了肿瘤微环境，并且研究还筛选了放化疗获益的人群。最后，鼻咽癌在病理学特征、基因表达以及对治疗的响应上与其他头颈部鳞癌具有显著差异，这种异质性可能导致其更可能从免疫治疗中受益。未来的研究方向需要重点关注新辅助和新辅助-辅助夹心饼模式，以及新型单抗等能否取得革命性疗效。通过精准筛选获益人群和优化治疗方案，我们有望在局部晚期鼻咽癌的治疗中取得更大的突破。
李望忠博士详细解读了DIPPER研究的设计、结果和临床意义，并结合免疫治疗在局部晚期鼻咽癌以及辅助免疫治疗在局部晚期头颈部鳞癌中的研究进展进行了深入分析。最后，他还探讨了免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的未来研究方向，指出了关键的研究方向。
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[1]. Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial,2024,ASCO, LBA6000.
[2]. Liu X, Zhang Y, Yang KY, et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet. 2024, S0140-6736(24)00594-4.
[3]. https://mp.weixin.qq.com/s/-lDOZ9ZUiSxcae8o6KW1MA.
[4]. Chen YP, Chan ATC, Le QT,et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):64-80.’
[5]. Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.
[6]. Bossi P, Gurizzan C, Chan A. Immunotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: The Earlier the Better. JAMA. 2023;330(20):1954–1955.
苏公网安备32059002004080号
