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【35under35】王飞雪博士：换药维持，路在何方？

06月08日

作者：王飞雪

医院：天津医科大学肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王飞雪

医师、讲师、博士

天津医科大学肿瘤医院医师，讲师
⾹港中文大学医学博士
以第一或共同第一发表文章5篇，累计影响因子29

作为sub-I，参与多项临床研究，涵盖新型靶向药物、联合治疗等
国际会议⼝头汇报—2021年美国消化疾病周（Digestive Disease Week, DDW）
壁报展示—2020年⾹港免疫年会（HKSI）
主持院级课题⼀项，参与国家科技部蛋⽩质机器与⽣命过程调控重点专项1项

ASCO2024解读文献

Abstract LBA 4002

Ramucirumab plus paclitaxel as switch maintenance versus continuation of oxaliplatin-based chemotherapy in patients (pts) with advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: The ARMANI phase III trial

ARMANI研究：紫杉醇联合雷莫西尤单抗作为换药维持方案对比含奥沙利铂化疗原方案维持在晚期HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌的III期临床研究

摘要

背景

在HER2阴性、PD-L1 低表达或缺失的晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者中，含铂/氟嘧啶双联疗法是标准一线治疗。然而整体生存数据远不尽人意，只有40%的患者有机会进入二线治疗。换药巩固维持治疗策略可能延长一线诱导治疗的临床疗效并延缓临床恶化。尽管雷莫西尤单抗未能在一线治疗中延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），紫杉醇联合雷莫西尤单抗是目前指南推荐的标准二线方案，值得作为诱导后换药维持治疗策略进行研究。

方法

接受一线含奥沙利铂方案化疗3个月后无疾病进展的HER2 阴性晚期G/GEJ患者按照起源部位（胃 vs 食管结合部腺癌）、既往胃切除术和腹膜转移进行分层，以1:1比例随机分组进入A组：雷莫西尤单抗 8 mg/kg （D1，D15），紫杉醇 80 mg/sqm（D1，D8，D15），每28天1周期；或B组： CAPOX/FOLFOX（诱导化疗中同等剂量）额外3个月，后续予氟尿嘧啶单药维持。主要研究终点为PFS，关键次要终点为OS；并对生活质量、安全性及生物标志物进行评估。按照中位 PFS 从4个月增加到6个月（目标 HR=0.67）的预计，在所需90%置信区间要求下，达到统计学检验显著性0.05所需的样本量为280例入组患者。通过调整分层因子的Cox 模型估计HR。在不满足比例风险假定的情况下使用限制平均生存时间（RMST）模型进行分析。

结果

从2017年1月到2023年10月，本研究共入组280名患者（A 组：144例；B组：136例）。基线特征为：男性 67/61%，中位年龄 64/66岁，PS 0 74/65%，GEJ 26/26%，既往胃切除术28/23%，腹膜转移 53/42%。中位随访时间为43.7个月（IQR 22.0-57.9），A组和B组的中位PFS分别为6.6 vs. 3.5 个月（HR=0.63, 95%CI 0.49-0.81; P<0.001）。24个月 RMST 分析显示 2.4 个月的平均增量具有统计学意义（P=0.002）。A组与B组的中位OS分别为12.6 vs. 10.4 个月（HR=0.75, 95%CI 0.58-0.97; P =0.030）。两组3级不良事件发生率分别为40.4%和20.7%，主要为中性粒细胞减少症（25.5% vs. 9.6%）、发热性中性粒细胞减少（2.1% vs. 0%）、高血压（6.4% vs. 0%）、静脉血栓栓塞（2.1% vs. 0%）及周围神经病变（5.7% vs. 6.7%），无治疗相关性死亡发生。

结论

对于HER2阴性、无指南推荐免疫治疗指征的晚期G/GEJ腺癌患者，一线接受含铂/氟嘧啶双联方案诱导治疗3个月后，紫杉醇联合雷莫西尤单抗的换药维持治疗可能作为一种临床治疗策略。

临床试验登记号：NCT02934464。

解读

精准维持，把握全程

维持治疗的概念最早源于血液系统肿瘤治疗，旨在疾病控制后应用低毒高效药物以延缓肿瘤复发，从而带来生存获益。根据维持治疗用药方案选择，分为原方案维持、减药维持和换药维持三种模式。在传统以化疗药物为主导的肿瘤治疗中，减药模式应用较为广泛。近年来，靶向、免疫及内分泌治疗的快速发展在革新肿瘤治疗格局的同时，也将换药维持带入研究舞台。在个体化、全程化精准治疗的核心原则下，优化维持治疗策略是实现全程化布局的关键环节。

布局入手，另辟蹊径

晚期胃癌具有异质性强、恶性程度高的特点，整体预后不佳。近10年来，靶向治疗进展相对缓慢，仅有HER2、Claudin18.2等明星靶点突出重围。对于HER2过表达阴性、PD-L1低表达胃腺癌患者，化疗仍是临床中主要治疗选择，整体生存数据远不如人意。对这部分患者而言，现阶段靶向、免疫药物应用及发挥空间有限，那么从治疗布局入手，探索改善患者生存预后的用药策略不失为一种新的临床思路。

对于晚期胃腺癌，目前并没有明确的维持治疗相关研究证据和指南推荐。JAVELIN Gastric 100研究¹探索了HER2表达阴性的晚期胃腺癌患者，在接受一线诱导化疗后，应用Avelumab免疫维持治疗的临床疗效。然而，无论是在总人群还是PD-L1阳性（22C3 assay，联合阳性评分≥1）亚组中，Avelumab免疫维持都未能证实优于继续化疗的生存优势（总人群：10.4 vs. 10.9个月；PD-L1阳性亚组：14.9个月vs. 11.6个月）。ARMANI研究则进一步精准入组人群，纳入了 HER2阴性、无指南推荐免疫治疗指征人群。在用药选择上，考虑到现阶段晚期胃腺癌患者进入二线治疗的比例较低，以标准二线方案（紫杉醇联合雷莫西尤单抗）²作为一线诱导后换药维持策略，对于实现药物“物尽其用”，有一定的理论依据。从主要研究终点来看，mPFS由原方案维持组的3.5 个月提升至6.6个月，实现了统计学意义上的PFS的改善，同时也实现了OS的提升，实现了超过1年的总生存。从生存数据来看，这一换药维持策略满足了“高效”的维持治疗原则，但从“低毒”的角度出发，这一靶向+化疗的联合方案似乎并不符合，因此在不良事件发生率上来看，换药维持组高于原方案维持。

换药维持，路在何方

在靶免治疗时代，换药维持在卵巢癌（PARP抑制剂）³、非小细胞肺癌、乳腺癌等癌种中已经进行了大量的探索，而对于HER2阴性、PD-L1低表达胃腺癌患者，药物选择上存在很大的限制。ARMANI研究从二线标准方案入手，作为换药维持方案，在模式上更倾向于“二线前移”，从这点来看，“换药”的机制不尽相同。在公布的III期研究数据中我们的确看到了PFS和OS的改善，当然，不良事件的发生率也有一定的增加。因此，对于HER2阴性胃腺癌维持治疗策略上，在综合考虑患者具体情况的前提下，紫杉醇联合雷莫西尤单抗作为维持治疗方案是可行的。我们也期待更多临床数据和基础转化研究证据，对这一“换药维持”模式进行更为充分的佐证，为HER2阴性、PD-L1低表达晚期胃腺癌患者的临床治疗提供最优的“排兵布阵”。
从“谈癌色变”到“长生存”的实现，肿瘤患者的治疗已经进入个体化、全程化时代。不断涌现的新型抗肿瘤药物，在改善患者生存的同时，也带来了很多悬而未决的问题。如何排兵布阵，实现患者的获益最大化，将会是很长一段时间内研究领域的重点和难点。

指导老师点评

邓婷教授—天津医科大学肿瘤医院

维持治疗的核心目标是增效减毒。维持疗效的基础上，降低不良反应，或者是口服药更为便利，提高生活质量。因此， ARMANI研究的换药维持方式，实际上是在尚未进展的情况下，直接更换二线治疗的药物。因此两组比较的应该是PFS1+2。未来更多的是探索不同分层下的患者的维持治疗方案的选择。王飞雪大夫对于该研究的点评分析很全面。

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参考文献

1 Moehler, M. et al. Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100. J Clin Oncol 39, 966-977, doi:10.1200/JCO.20.00892 (2021).
2 Wilke, H. et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15, 1224-1235, doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6 (2014).
3 Mirza, M. R. et al. The forefront of ovarian cancer therapy: update on PARP inhibitors. Ann Oncol 31, 1148-1159, doi:10.1016/j.annonc.2020.06.004 (2020).

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长