医学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副研究员、主治医师。
上海市“医苑新星”青年医学人才
人民好医生·泌尿肿瘤领域优秀典范专家
2023年亚太前列腺癌新型影像学习班授课专家
上海市优秀住院医师
上海市优秀博士生
SCI期刊Technology in Cancer Research & Treatment编委
Frontiers in Nephrology编委
中国抗癌协会（CACA）会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
从事泌尿系统肿瘤的临床诊治和转化医学研究，主要方向为前列腺癌、尿路上皮癌的分子分型、液态活检和精准治疗。目前以第一作者或通讯作者在行业顶刊European Urology、Cell Reports Medicine、Molecular Cancer等杂志发表SCI论文25篇，合计影响因子249.9，2024年5月H指数17。入选上海市“医苑新星”青年医学人才项目。目前主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市卫健委临床研究专项等科研项目7项。曾赴美国约翰霍普金斯大学医院、美国国立癌症研究所泌尿肿瘤部（NCI-UOB）、奥地利因斯布鲁克医科大学医院交流学习等。
2024ASCO解读文献
Abstract 5005：
EMBARK post hoc analysis of impact of treatment suspension (TxS) on health-related quality of life (HRQoL).
EMBARK研究事后分析：治疗暂停对健康相关生活质量的影响
摘要
背景
EMBARK（NCT02319837）研究显示：与安慰剂+亮丙瑞林组相比，恩杂鲁胺+亮丙瑞林组和恩杂鲁胺单药组均可延长无转移生存期，同时在高危生化复发的非转移性激素敏感前列腺癌中维持较高的总体健康相关生活质量（HRQoL）。 该研究设计中规定：治疗36周后如果PSA <0.2 ng/mL，则在第37周暂停治疗 (TxS)；如果高危生化复发患者之前接受前列腺癌根治术（RP），则停药后PSA 升至≥2.0 ng/mL，或之前未接受RP的患者提要后PSA升至≥5.0 ng/mL，则恢复治疗。该研究分析了TxS后患者的HRQoL。
方法
我们采用混合模型（多种单独模型）的重复测量数据来评估HRQoL从新的基线水平、第37周（TxS时间）到后续评估（直至第205周）的连续变化。每个仪器使用单独的模型。该研究采用意向治疗分析。
结果
在接受恩杂鲁胺+亮丙瑞林、恩杂鲁胺单药和安慰剂+亮丙瑞林治疗的患者中，分别有90.9%（321/353）、85.9%（304/354）和67.8%（240/354）的患者在第37周暂停治疗。在暂停治疗后，所有3个组均出现 HRQoL改善趋势，在第205周时都达到有临床意义的阈值。暂停治疗后，在第49周至第97周的后续评估中，所有组在激素治疗副作用方面均达到了具有临床意义的改善。然而，恩杂鲁胺+亮丙瑞林组和安慰剂+亮丙瑞林组的患者缓慢逆转：相对于第37周，恩杂鲁胺+亮丙瑞林组和安慰剂+亮丙瑞林组的患者在第205 周出现具有临床意义的HRQoL逆转。从第37周到第205周，各组之间没有观察到变化存在统计学上的显着差异。
结论
这项事后分析证实：正如预期的那样，治疗暂停会带来具有临床意义的 HRQoL改善。
解读
此摘要是EMBARK临床试验的事后分析之一，也是广大泌尿肿瘤医生和前列腺癌患者期盼已久的结果：将能解答在高危生化复发阶段，暂停治疗是否能够获得HRQoL改善这一关键问题。然而值得注意的是：在当地时间6月1日下午的ASCO会议上，第一作者Freedland教授的现场讲解几乎推翻了上述摘要的结论（见下图）。那么为何会出现这样“戏剧性”的情况？让我们抽丝剥茧，细细道来。
什么是EMBARK临床研究？
对于局限性前列腺癌患者，在接受根治性治疗后（手术或放疗），约40%的患者会在10年内出现生化复发（以PSA升高为特征但常规影像学检查未提示明确复发或转移），增加了进展和死亡的可能性。但生化复发前列腺癌治疗的1类临床证据有限，目前多以雄激素剥夺治疗（ADT）为主。近年来，新型内分泌治疗药物联合ADT治疗在前列腺癌的多个疾病阶段都取得了成功。但是，新型内分泌治疗药物联合ADT治疗能否在生化复发阶段取得比单纯ADT治疗更好的疗效尚无证据支持。因此，EMBARK临床试验“横空出世”，旨在评估恩杂鲁胺（一种口服新型内分泌治疗药物）联合亮丙瑞林（ADT治疗）、恩杂鲁胺单药治疗和亮丙瑞林单药治疗高危生化复发前列腺癌患者的疗效和安全性[1]。
EMBARK研究的主要结论和研究亮点是什么？留下了哪些关键问题没有解决？
EMBARK是一项III期随机对照研究，共纳入1068例高危生化复发前列腺癌患者。
该研究主要结果显示：对于高危生化复发的前列腺癌患者，恩杂鲁胺联合亮丙瑞林在无转移生存（MFS）方面优于亮丙瑞林单药治疗（87.3% vs 71.4%），恩杂鲁胺单药治疗也优于亮丙瑞林单药治疗（80.0% vs 71.4%）。该研究证明了恩杂鲁胺在治疗高危生化复发前列腺癌患者中的优势，开拓了新型内分泌治疗的新适应症。因此，EMBARK研究于2023年10月19日登顶《新英格兰医学杂志》；2023年11月16日，FDA批准恩扎鲁胺治疗高转移风险（BCR高风险）的生化复发的非转移性激素敏感性前列腺癌患者，可单药治疗也可联合ADT治疗。
该研究有2个主要亮点引发了业内的广泛关注：一是新型内分泌治疗药物能否前移至生化复发阶段？这一问题已获得答案，不再赘述。而第二个关键亮点是该研究在前瞻性设计中就纳入了“治疗降级”的理念：患者在治疗36周后若PSA<0.2 ng/mL，则第37周暂停治疗，直至PSA水平上升至恢复治疗标准再重启治疗。这个问题的重要性在于：“治疗降级”的目的是为了使患者获得更好的生活质量（但可能会牺牲疗效），那降级后HRQoL到底有没有明显改善呢？我选择的ASCO 5005号摘要在一定程度上是为了回答这个问题。
ASCO 2024：关于EMBARK研究的“下回分解”
EMBARK主要研究结果发表后，有3项相关分析结果已亮相于ASCO GU 2024大会。这些研究分别指出：（1）对于“治疗降级”的患者，采用恩杂鲁胺联合亮丙瑞林治疗组在3年MFS上优于亮丙瑞林单药治疗组（94.4% vs 90.0%）；采用恩杂鲁胺单药治疗组在5年MFS上与亮丙瑞林单药治疗组没有统计学差异（80.0% vs 77.9%）[2, 3]；（2）相对于ADT治疗，恩杂鲁胺单药治疗对性功能保留具有明显优势[4, 5]。
而今年ASCO大会上的这篇摘要，进一步聚焦“治疗降级”是否带来HRQoL改善这一问题。在提交的摘要中显示：恩杂鲁胺+亮丙瑞林、恩杂鲁胺单药和安慰剂+亮丙瑞林治疗的患者中，分别有90.9%、85.9%和67.8%的患者在第37周达到暂停治疗标准；而在暂停治疗后，所有3个组的患者均在205周时出现 HRQoL改善并达到了临床显著意义。而在现场汇报中，第一作者Freedland教授推翻了上述观点，其主要考量在于第109周后，各组仍暂停治疗的患者数都显著下降，使得109周后的统计结果的95%置信区间相当大，从而导致结果可信度降低。因此，他最终聚焦于37周→109周间“治疗降级”对HRQoL的影响，结果发现：三组暂停治疗的患者在37周→109周之间，其疼痛评分、泌尿系症状、整体幸福感、性功能、胃肠功能等方面较用药时并无具有临床意义的改善；而内分泌治疗相关症状虽然迅速出现了有临床意义的改善，但在第97周后又开始恶化。因此，Freedland教授在会场更新了摘要结论：认为暂停治疗没有获得HRQoL的显著提升，提示恩杂鲁胺（联合ADT或单药）对高危生化复发患者的总体HRQoL影响很小。这些数据以及 EMBARK 临床和患者报告的生活质量数据表明：与单独使用亮丙瑞林相比，恩杂鲁胺联合或不联合 ADT 治疗均可提高无转移生存率，且不会影响治疗期间或治疗暂停后的整体健康相关生活质量。
更进一步
这一研究结果出炉，提示了“从HRQoL改善角度考虑并不支持暂停治疗”。这就使得临床医生面对高危生化复发患者拟做出“治疗降级”决策时更需要“三思而行”。值得注意的是，该研究无法对比“治疗降级”与“持续治疗”相比是否有预后差异。在中国的社会文化体系中对HRQoL的关注度并非如欧美国家一样高，在预后差异不明的情况下，临床实践中是否仍该依从EMBARK研究设计对适合患者进行“治疗降级”处理则存在争议，该研究结果则使天平逐渐倾向于“不降级”。另外，EMBARK研究中绝大多数高危生化复发患者都是接受了“最大化局灶治疗”（根治性手术+放疗或根治性放疗）的患者，而中国这部分患者比例低于欧美人群，一定程度上限制了应用范围；最后，随着PSMA新型影像的广泛应用，传统意义上的“生化复发”概念可能会被更新，很多“生化复发”的患者在PSMA影像下可能检出影像学的复发/转移灶[6]。
因此，如何结合中国社会文化需求、新技术的影响以及临床实际来解读、应用EMBARK系列研究结果，依然值得每一位泌尿肿瘤医生思考和探索。
秦晓健教授—复旦大学附属肿瘤医院
吴俊龙博士选取解读的这篇摘要是EMBARK临床研究的事后分析，着眼于EMBARK研究设计中生化复发前列腺癌患者采取“治疗降级”后的健康相关生活质量（HRQoL）。这个选择看似波澜不惊，实则“三思后行”。因为该摘要在ASCO现场汇报的结论与提交摘要的结论存在“戏剧性”冲突，这种情况在往年很少见，非常值得深入思考。
EMBARK研究是近年来前列腺癌治疗领域影响力最大的研究之一，首次将新型抗雄激素药物治疗前移至生化复发阶段，并取得了阳性结果，直接促成了恩杂鲁胺在生化复发阶段适应症的获批。此外，研究设计中的“治疗降级”概念更是潜移默化中影响了医生的临床决策。然而今年ASCO披露的这一事后分析的最终结论提示从暂停治疗并未带来HRQoL获益，出人意料，也给“是否应该治疗降级”带来了新的思考。吴博士针对这一研究的解读全面而细致，能条分缕析研究脉络、娓娓道来前因后果，并能结合临床实际来对此研究进行科学和社会价值探讨，值得推荐。
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1. Freedland SJ, de Almeida Luz M, De Giorgi U et al. Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. The New England Journal of Medicine 2023; 389: 1453-1465.
2. Freedland SJ, Sieber PR, Gleave M et al. Enzalutamide combination treatment (tx) suspension in men with high-risk biochemically recurrent (BCR) prostate cancer: Outcomes from EMBARK. Journal of Clinical Oncology 2024; 42: 156-156.
3. Shore ND, Sieber PR, Gleave M et al. Outcomes of men with high-risk biochemically recurrent prostate cancer who suspended enzalutamide monotherapy treatment in the phase 3 EMBARK study. Journal of Clinical Oncology 2024; 42: 15-15.
4. Freedland SJ, Mulhall J, Gleave M et al. EMBARK post hoc analysis of sexual activity (SA) patient-reported outcome (PRO) measures. Journal of Clinical Oncology 2024; 42: 313-313.
5. Freedland SJ, Gleave M, Giorgi UD et al. Enzalutamide and Quality of Life in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. NEJM Evidence 2023; 2: EVIDoa2300251.
6. Einstein DJ, Aragon-Ching JB, Karzai F, Madan RA. Biochemically recurrent prostate cancer in the era of EMBARK and PSMA PET imaging: everything has changed, except the patients. Current Opinion in Oncology 2024; 36: 164-168.
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