重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心，住院医师
发表ESCI文章1篇，中文核心论文1篇，申报国家创新实验项目1项。
目前从事妇科肿瘤相关临床、教学及科研工作，主要擅长卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、滋养细胞肿瘤等妇科肿瘤的手术、化疗及其综合治疗，也擅长子宫肌瘤、卵巢囊肿、畸胎瘤、宫颈上皮内瘤变等疾病的诊治。
ASCO2024解读文献
Abstract 5504：
Adjuvant chemotherapy following concurrent chemoradiation (CRT) in patients with high-risk early-stage cervical carcinoma following radical hysterectomy:Results of NRG oncology/RTOG 0724/GOG-0724.
在根治性子宫切除术后，对高风险早期宫颈癌患者进行同步放化疗（CRT）后的辅助化疗：NRG肿瘤学/RTOG 0724/GOG-0724研究结果
摘要
背景
评估对接受CRT治疗的高风险早期宫颈癌患者进行辅助性全身化疗的疗效。
方法
在根治性子宫切除术后，具有以下至少一个高风险特征的临床IA2、IB或IIA期宫颈癌患者：盆腔淋巴结阳性、子宫旁组织阳性和/或腹主动脉旁淋巴结阳性，根据计划使用近距离放疗（是与否）、放疗类型（标准与IMRT）；以及放疗剂量（45与50.4 Gy）进行分层，然后1:1随机分配至CRT组或CRT加4个周期辅助化疗（紫杉醇和卡铂，CRT + chemo）。主要终点是无病生存期（DFS：死亡、局部或区域性复发或远处转移）。报告的次要终点是总生存期（OS：任何原因导致的死亡）和不良事件（AEs，CTCAEv4）。样本量为235名患者（50个DFS事件，HR=0.47）。多变量分析（MVA）使用Cox回归模型。
图1 GOG-0724研究的试验设计
研究结果
从2009年9月16日到2022年3月2日，这项III期国际试验共纳入236名患者，其中212名符合条件进行了分析（109名CRT和103名CRT + chemo）。中位年龄为46岁（最小-最大：25-77岁），所有患者的中位随访时间为4.5年（最小-最大：0.02-12.8年）。51%的患者为白人，39%为亚洲人，6%为黑人。大多数患者患有鳞状细胞癌（76%），18%为腺癌，5%为腺鳞癌。56%的患者接受了开腹根治性子宫切除术，23%为腹腔镜手术，22%为机器人手术。大多数患者处于IB期（87%），74%的患者盆腔淋巴结阳性。CRT组有4名（4%）患者和CRT + chemo组有1名（1%）患者未接受放疗。中位（最小-最大）放疗剂量为50.4 Gy（7.2-60.4）。两组各有2名患者（共4名）未接受同步顺铂治疗，27名（26%）患者在CRT + chemo组未接受辅助卡铂和紫杉醇治疗。CRT组中发生3级和4级副反应的概率分别为36%和7%；CRT + chemo组中这一数据分别为44%和21%。共有50次复发或转移，CRT组和CRT + chemo组分别为26次和24次，4年DFS估计值分别为76%（90% CI：69%，83%）和77%（90% CI：70%，84%）（HR=1.05 [90% CI：0.65，1.68]，p=0.56）。50次首次复发中有37次为远处转移[74%]，CRT组和CRT + chemo组分别为20次（40%）和17次（34%）。在MVA中，对DFS有统计学意义的不良因素包括接受阴道近距离放疗（p<0.0001）、放疗剂量≥50 Gy（p=0.0021）和腺癌组织学类型（p=0.03）。接受近距离放疗的患者有接近或阳性边缘。CRT组和CRT + chemo组的估计4年OS分别为87%（90% CI：82%，93%）和89%（90% CI：84%，94%）（HR=0.91 [90% CI：0.49至1.69]，p=0.40）。
图2 GOG-0724研究的DFS数据
图3 GOG-0724研究的OS数据
结论
在根治性子宫切除术后，对具有高风险因素的宫颈癌患者进行CRT后的全身化疗并未改善DFS或OS。
解读
宫颈癌是女性中第四大最常见的癌症，而根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术是目前早期宫颈癌的标准治疗方法。Delgado 等首次在1989年及1990年对子宫颈癌术后病理风险进行了评估，结果发现：淋巴结转移、宫旁浸润、脉管癌栓、深间质浸润、切缘阳性、肿瘤较大均是影响预后的重要因素[1,2]。其中，高危因素包括了切缘阳性、宫旁浸润、淋巴结转移，对于此类患者，若单纯予以观察，其复发和死亡的风险分别增加40%和50%[3]。GOG 109试验首次提出宫颈癌术后具有高危因素的患者行单纯放疗，4 年的PFS 和OS 率均低于同步放化疗组[4]。这也为宫颈癌术后具有高危因素的患者进行同步放化疗奠定了基础。
近年来，紫杉醇联合铂类的化疗方案在转移或复发的宫颈癌患者中显现出一定的疗效，那么对于此类具有高风险因素的宫颈癌患者术后进行同步放化疗后予以辅助化疗，能否提高其疗效呢？Mabuchi 等开展的Ⅱ期临床试验，共纳入31名患者，其结果显示，术后同步放化疗后接受巩固性化疗患者的3 年无病生存率和总生存率分别为88. 5%和93. 8%，均优于术后单纯同期放化疗。Zhao 等开展的Ⅲ期临床试验共纳入146名患者，其中期分析显示，术后同步放化疗后巩固性化疗的3 年无病生存率和总生存率分别为82% 和86. 6%，均高于术后单纯同步放化疗的74. 3%和78. 3%，差异有统计学意义。同时，2021年的STARSIII期随机临床试验也显示，对于在根治性子宫切除术后，具有中-高危的IB期至IIA宫颈癌患者而言，化疗-放疗-化疗模式要比同步放化疗带来更高的DFS(90.0% vs 85.0%; HR, 0.65; 95% CI, 0.44-0.96)而且癌症死亡风险更低[5]。那么，是不是此类患者在术后放化疗后补充化疗后一定获益呢，尚缺乏大样本多中心临床对照试验的数据支持。
今年ASCO会议上报告的GOG-0724这个国际多中心的研究就对这一问题进行了进一步的探讨，其一共纳入了236名患者，其中51%为白人，39%为亚洲人，6%为黑人。结果发现，在根治性子宫切除术后，对具有高风险因素的宫颈癌患者进行CRT后的全身化疗（紫杉醇+卡铂）并未改善DFS或OS，且可能增加3-4级副反应的发生概率。CRT组和CRT + chemo组的4年DFS估计值分别为76%和77%（HR=1.05 [90% CI：0.65，1.68]，p=0.56），CRT组和CRT + chemo组的估计4年OS分别为87%和89%（HR=0.91 [90% CI：0.49至1.69]，p=0.40）。在这个研究中，有27名（26%）患者在CRT + chemo组未接受辅助卡铂和紫杉醇治疗，比例较高，这可能带来数据偏倚，对最终CRT + chemo组的DFS、OS数据有所影响。同时，在观察时间内，发现的50例复发的患者中，37例（74%）为远处转移，这与纳入的患者大部分（74%）为盆腔淋巴结阳性可能也是有所关联的。在多变量分析中，有统计学意义的不良因素包括接受阴道近距离放疗（p<0.0001）、放疗剂量≥50 Gy（p=0.0021）和腺癌组织学类型（p=0.03），这提示，术后切缘阳性可能会给患者带来更不利的结局，术前做好查体、阴道镜或影像学评估，精准手术范围，减少切缘阳性的发生概率显得尤为重要。
图4 GOG-0724研究的中可能带来数据偏倚的因素
其实，早在2021年ASCO会议上，纳入了919例局部晚期的宫颈癌的OUTBACK III期试验，其结果就显示局部晚期宫颈癌采用标准的同步放化疗方案后辅助化疗（试验组）与单纯标准同步放化疗方案（对照组）相比，并不能显著改善患者的OS（72% vs 71%，P< 1%，95%CI -6~+7；P=0.91）或PFS（63% vs 61%，P= 2%，95% CI -5HR-+9；P=0.61），同时还增加了患者治疗一年内的不良反应（3-5级不良事件发生率，试验组为81% ，而对照组为62%）[6]。
结合GOG-0724和OUTBACK的研究，就更引发了我们对宫颈癌根治性术后放化疗后辅助化疗作用的思考。适度为美，过犹不及，选择恰当的治疗方式，避免增加治疗副反应及医疗资源的浪费可能是我们下一步需要思考的问题。当然，若有纳入高质量RCT研究的meta分析能对这一问题进行深入的数据归纳和分析，我们将能得到更为准确的数据。
邹冬玲教授—重庆大学附属肿瘤医院
刘唯庆医生从宫颈癌根治性手术后辅助放化疗的临床现状出发，对相关研究进行寻根溯源。
深入浅出：
2024年ASCO发布GOG-0724研究结果，发现对术后高危因素的宫颈癌患者进行CRT后的全身化疗并未改善DFS或OS；当然，研究中化疗组有27名（26%）受试者并未按方案接受辅助化疗，这可能带来偏倚，也提示我们要辩证地看待该研究的结论。
据理力争：
宫颈癌根治术后，高危因素患者同步放化疗之后补充辅助化疗能否获益，目前仍有争议。GOG-0724的结果为以上困惑提供了新的依据。
刘唯庆医生的解读强调了循证医学的必要性和高级别证据的临床意义，同时也另辟蹊径看到了研究的局限性。为患者活得更长，活得更好，我们从未停止过努力的步伐。用证据优化路径，用规范指导临床，用爱心抚慰患者。
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1. Delgado G, Bundy Bn Fau - Fowler WC, Jr., Fowler Wc Jr Fau - Stehman FB, et al. A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. (0090-8258 (Print)).
2. Delgado G, Bundy B Fau - Zaino R, Zaino R Fau - Sevin BU, Sevin Bu Fau - Creasman WT, Creasman Wt Fau - Major F, Major F. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. (0090-8258 (Print)).
3. Lee YN, Wang Kl Fau - Lin MH, Lin Mh Fau - Liu CH, et al. Radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection for treatment of cervical cancer: a clinical review of 954 cases. (0090-8258 (Print)).
4. Peters WA, 3rd, Liu Py Fau - Barrett RJ, 2nd, Barrett Rj 2nd Fau - Stock RJ, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. (0732-183X (Print)).
5. Huang H, Feng YL, Wan T, et al. Effectiveness of Sequential Chemoradiation vs Concurrent Chemoradiation or Radiation Alone in Adjuvant Treatment After Hysterectomy for Cervical Cancer: The STARS Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology 2021; 7(3): 361-9.
6. Moore K. ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOLLOWING CHEMORADIATION AS PRIMARY TREATMENT FOR LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER COMPARED TO CHEMO-RADIATION ALONE: THE RANDOMISED PHASE 3 OUTBACK TRIAL. INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER 2021; 31: A6-A.
苏公网安备32059002004080号
