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【35under35】杨莹博士：具有高危生物学因素的EGFR突变NSCLC患者的一线联合治疗策略探索：来自Ⅲ期MARIPOSA研究的二次分析结果

06月06日

作者：杨莹

医院：上海市胸科医院

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杨莹

主治医师，肿瘤学博士

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主治医师
上海交通大学医学院肿瘤学博士
主持国家青年自然科学基金项目。
作为参与人参与科技部重大专病课题：《基于组学特征的肺癌免疫治疗疗效预测指标的构建和验证》
作为第一/共同第一作者发表论文6篇

ASCO2024解读文献

Abstract 8504：

Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with biomarkers of high-risk disease: A secondary analysis from the phase 3 MARIPOSA study.

Amivantamab+拉泽替尼vs奥希替尼一线治疗EGFRm晚期具有高危生物学因素的NSCLC患者的疗效分析（Ⅲ期MARIPOSA研究的二次分析结果）

摘要

背景

Amivantamab（ami）是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体。拉泽替尼（laz）是可穿透中枢神经系统的第三代EGFR-TKI。MARIPOSA研究（NCT04487080）纳入了初治EGFR突变的晚期NSCLC患者，ami+laz较奥希替尼（osi）显著的改善了患者的无进展生存（PFS）期（HR 0.70; P< 0.001），其中包括脑转移的患者（HR 0.69）。合并TP53共突变、可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）和基线脑或肝转移的患者预后较差。我们对这些存在高风险因素的亚组患者的预后进行了进一步分析。

方法

MARIPOSA研究纳入初治EGFR突变（Ex19del或L858R）的晚期NSCLC患者。患者随机分配到ami+laz组（n=429）或osi组（n=429）。采用Guardant360 CDx对基线患者的血液ctDNA进行二代测序（NGS）分析。使用Biodesix液滴数字PCR (ddPCR)分析基线和第3周期第1天血液中的Ex19del和L858R ctDNA。

结果

636例患者（ami+laz n=320；osi n=316）的基线ctDNA可供NGS分析。在TP53共突变患者中，ami+laz组的中位PFS为18.2个月，osi组为12.9个月（HR 0.65；P=0.003）。在TP53野生型患者中，ami+laz组的中位PFS期趋势优于osi组（HR 0.75；P=0.11）。在基线ddPCR检测到ctDNA的患者中，ami+laz显著延长了患者的中位PFS（20.3 个月对14.8个月；HR 0.68；P=0.002）。在第3周期第1天清除ctDNA的患者中，ami+laz显著延长了中位PFS期（24.0个月对16.5个月；HR 0.64；P=0.004）；未清除ctDNA的患者中，ami+laz组的中位PFS期为16.5个月，osi组为9.1个月（HR 0.48；P=0.014）。基线存在肝转移患者中，ami+laz显著延长了中位PFS（18.2个月对11.0个月；HR 0.58；P=0.017），这与存在脑转移的患者的PFS改善趋势保持一致。

结论

在具有高风险疾病生物标志物的患者中，ami+laz显著改善了患者的中位PFS期。鉴于这些预后高风险特征可在多达85%的患者中出现，ami+laz代表了初治EGFR突变晚期NSCLC的重要的新标准治疗方法。

解读

对于EGFR经典突变阳性的初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，三代EGFR-TKI单药靶向治疗是目前临床实践的标准的跨时代治疗方案，但仍然存在未被满足的临床需求，例如存在高危不良预后生物因素的不同群体。该研究结果显示，在存在高危因素的晚期非小细胞肺癌中Amivantamab联合拉泽替尼存在确切疗效，为晚期EGFR敏感突变的患者提供了新的治疗方向。

拉泽替尼是三代EGFR TKI药物，在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有较强活性。因不良反应发生率较低，拉泽替尼被认为可以与其他抗EGFR抑制剂联合使用。Amivantamab是一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，可以与癌细胞的EGFR和MET的细胞外区域结合，同时对EGFR和MET信号通路进行抑制，还可以通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞。因此，Amivantamab与EGFR-TKI的联合治疗可实现EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻断，在达到更强的抑制肿瘤增殖信号传导的同时，延迟耐药的发生。基于以上基础开展了CHRYSALIS及MARIPOSA临床试验。

MARIPOSA是一项旨在评估Amivantamab联合拉泽替尼（A+L）对比三代EGFR TKI单药(奥希替尼）、拉泽替尼用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗疗效及安全性的III期临床研究。在具有高风险疾病生物标志物的患者中，A+L显著改善了中位PFS期，期待最终的生存数据。另外我们关注到第三周期未清除ctDNA的患者中，ami+laz组的中位PFS期为16.5个月，osi组为9.1个月（HR 0.48；P=0.014）。目前根据ctDNA进行临床精准诊疗的探索正积极推进，该二次分析为未清除ctDNA的患者提供了更多的诊疗策略，未来期待更细化全面的根据ctDNA的趋势变化而做出的精准治疗策略抉择。MARIPOSA研究的安全性方面，A+L组的大多数相关不良事件发生率高于奥希替尼组。其中，10%的A+L组患者和3%的奥希替尼组患者发生了导致所有药物停药的治疗相关不良事件。联合治疗组37%的患者和奥希替尼组9%的患者发生了静脉血栓栓塞，因此研究者建议在A+L组患者中，于治疗的前4个月进行预防性抗凝治疗。Amivantamab联合拉泽替尼确实在疗效上改善了一线EGFR经典突变NSCLC患者的PFS，为一线治疗提供了一项新的治疗选择。但对于EGFR敏感突变的一线治疗，追求更加高效低副反应的策略始终是我们的追求目标。相比于单药TKI带来的高安全性及生活质量的较大幅提升，如何进一步通过优化治疗策略增效减毒，是我们接下来关注的重要问题。

指导老师点评

李子明教授—上海市胸科医院

杨医生翻译的这篇摘要着眼于探讨Amivantamab联合拉泽替尼在晚期EGFR敏感突变的具有高危因素的患者的应用价值，发现Amivantamab联合拉泽替尼存在确切疗效。这篇摘要逻辑清晰，结论确实，杨医生对其解读全面明晰，观点鲜明。为当前非小细胞靶向治疗的临床热点与难点问题提供了进一步的思路。同时也指出了研究的局限性：联合治疗组37%的患者和奥希替尼组9%的患者发生了静脉血栓栓塞(VTE)，相比于单药TKI带来的安全性及生活质量的大幅提升，如何权衡联合治疗的获益风险比，如何进一步通过优化治疗策略增效减毒，也许是我们接下来即将面临的重要问题。对于ctDNA指导下的精准策略选择也是未来需要重点关注的方向之一。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长