中山大学肿瘤防治中心 结直肠科医师
第一作者发表SCI论文5篇，发表核心期刊文章1篇
韩国外科营养代谢学会大会发言
曾赴莫斯科国立谢切诺夫第一医科大学交流学习
北京肠外肠内营养学会年会 优秀论文奖
ASCO2024解读文献
Abstract 3503
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW
Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗作为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的一线治疗：CheckMate 8HW研究的扩展疗效分析
摘要
背景
在随机III期CheckMate 8HW研究（NCT04008030）中，Nivolumab联合Ipilimumab在未接受过治疗的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者中表现出比化疗更佳的无进展生存期（PFS）。在预设中期分析中，我们拟报告一线治疗中Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗的扩展疗效分析结果。
方法
本地检测确认MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌的患者被纳入不同治疗队列，并按照2:2:1随机分配至NIVO（240mg）+ IPI（1mg/kg）Q3W（4次，随后NIVO 480mg Q4W）、NIVO（240mg）Q2W（6次，随后NIVO 480mg Q4W），或化疗±靶向治疗；所有治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性（所有治疗组）或治疗达2年（NIVO±IPI组）。在化疗组中，由盲法独立中心审查（BICR）确认疾病进展的患者允许交叉至NIVO+IPI组。双主要终点为中心确认的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者中，BICR根据RECIST v1.1标准评估的NIVO+IPI对比化疗（1L）及NIVO+IPI对比NIVO（所有治疗线）的PFS。PFS2（从随机分组到后续系统治疗后进展、启动第二次后续系统治疗或死亡的时间）是一个关键的探索性终点。
结果
303例患者被随机分配到NIVO+IPI组（n=202）和化疗组（n=101），其中NIVO + IPI组中171例患者和化疗组的84例患者具有经中心确认的MSI-H/dMMR状态。在中位随访31.5个月（范围6.1-48.4个月）后，NIVO+IPI相比化疗表现出更佳的PFS（HR 0.21; 97.91% CI 0.13-0.35; P<0.0001）。NIVO + IPI和化疗组分别有20例（12%）和57例（68%）患者接受了后续系统治疗。在化疗组中，56例（67%）患者接受了后续免疫治疗（39例[46%]交叉至NIVO+IPI组；17例[20%]接受了非研究的免疫治疗）。NIVO+IPI组中位PFS2未达到，化疗组为29.9个月（HR 0.27; 95% CI 0.17-0.44）。所有级别和3/4级的治疗相关不良事件（TRAEs）报告于表格中。NIVO+IPI组报告了2例治疗相关死亡。
结论
在中心确认的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者中，一线NIVO + IPI相比化疗在后续治疗后仍保持临床获益，表现为PFS2的改善。NIVO+IPI组未发现新的安全性问题。这些结果进一步支持将NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的一线标准治疗方案。临床试验信息：NCT04008030。
NE：无法评估
解读
研究背景
CheckMate 8HW是一项三期、随机、开放标签的临床试验，是一个三臂研究，具有两个主要终点指标，旨在一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌（mCRC）的患者中，比较① Nivolumab联合Ipilimumab vs 单独使用Nivolumab 和② Nivolumab联合Ipilimumab vs 研究者选择化疗方案的疗效和安全性[1]。CheckMate 8HW产生的重要原因是基于免疫治疗在临床研究Keynote-177和CheckMate-142获得的令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
Keynote-177研究证明，与标准治疗方案（FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗）相比，Pembrolizumab单药一线治疗显著提高了MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的ORR（43.8% vs 33.1%）；随访结果显示pembrolizumab组5年OS率（54.8% vs 44.2%）和5年PFS率（34.0% vs 7.6%）均显著优于标准治疗组[2][3],奠定了免疫单药治疗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者中的一线治疗地位。为了进一步证明双药联合免疫治疗的疗效，Checkmate-142研究则是首次报告使用Nivolumab联合Ipilimumab双免药物组合一线治疗MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌。Checkmate-142的C3队列纳入既往未接受过系统治疗的MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌患者，每2周接受一次Nivolumab，每6周接受一次小剂量Ipilimumab治疗，直到疾病进展[4]。结果显示该组ORR 71%，64个月的随访显示5年OS率67%，PFS率55%。横向比较这两个研究，Checkmate-142的双免药物相较于Keynote-177单免疗效提升显著，且并未增加长期随访过程中的TRAE（所有级别TRAE：80.0% vs 79.7%；≥3级TRAE：20.0% vs 21.6%）。因此Checkmate-142也进一步推动了将双免治疗方案应用于晚期结直肠癌的一线治疗。实际上，Checkmate-142作为一个三臂研究，回答了两个关键问题，即通过比较C1队列（二线单免）和C2队列（二线双免），提示双药免疫治疗疗效优于单免治疗；通过C2队列（二线双免）和C3队列（一线双免）的对比，一线双免的疗效更佳，提示了免疫治疗的时机能够继续前移[5]。
研究亮点
在这些研究的基础上，CheckMate 8HW旨在评估双免组合疗法相较于单免或研究者选择的化疗方案的疗效。MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者随机按2:2:1分配至不同治疗组: ①Nivolumab联合Ipilimumab，②Nivolumab和③FOLFOX/FOLFIRI方案±贝伐珠单抗/西妥昔单抗。相比Checkmate-142,CheckMate 8HW的样本量明显增加，旨在进一步证实双免治疗的疗效和安全性。结果显示，MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌的一线治疗中双免方案的疗效优于化疗方案，实属意料之中。安全性方面，化疗组的不良事件发生率高于双免治疗组，但双免治疗组报告的两例死亡事件可能与联合用药较高的毒性有关，因此如何平衡治疗获益与风险之间的关系可能是未来影响双药免疫治疗的关键问题。CheckMate 8HW对另一主要终点的研究，即双免组vs单免组的疗效和安全性，将会给这个问题带来更好的答案，值得关注。
未来展望
通过本次CheckMate 8HW公布的结果，结合前述研究，不难发现，免疫治疗在使用时机上是逐步前移、在药物选择上则是从单药到联合用药的趋势。CheckMate 8HW研究有望为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的一线双免治疗带来新的突破，为晚期结直肠癌患者的临床治疗提供新的视角和选择。CheckMate 8HW还尚未公布的双免组vs单免组研究结果，将为双药或单药治疗的选择带来更重要的依据。
同样值得关注的是入选今年ASCO大会口头报告，由徐瑞华教授牵头的IBI310联合sintilimab应用于MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗的研究。该研究显示，实验组的病理完全缓解率达80%，显著高于对照组的47.7%，且试验组并未增加额外的安全性风险，证明在新辅助治疗中双药免疫治疗的缩瘤效果优于单药免疫治疗，也为双药组合在新辅助治疗中的应用提供了重要依据。
相比dMMR/MSI-H人群，pMMR/MSS的晚期结直肠癌患者占比更高。在pMMR人群中，化疗+靶向+免疫治疗在一线转化治疗的应用已经有越来越多的探索。而双免药物联合一线化疗+靶向会不会比既往仅使用单免联合化疗+靶向的BBCAPX II[6]、NIVACOR[7]、AtezoTRIBE[8]和Checkmate-9X8[9]等研究，获得更高的ORR率和更长的PFS，值得更深入的研究。
随着免疫治疗方案的不断丰富，将会有越来越多的患者接受免疫治疗。在这种背景下，如何精准定位获益人群、降低药物毒副作用将成为免疫治疗时代的重要课题,也是免疫治疗得到更广泛应用的关键。
卢震海教授—中山大学肿瘤防治中心
这篇关于CheckMate 8HW的解读从研究背景入手，对CheckMate 8HW研究的产生背景以及与既往关键临床研究Keynote-177和CheckMate-142的关系进行了详细叙述。学生对研究亮点的分析细致，明确指出了双免疗法在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌中的优越性，通过具体数据解读了该方案在疗效和安全性方面的考虑。在论述双免疗法的优势时，能触类旁通地结合最新的热点研究，如新辅助免疫治疗和免疫联合化疗+靶向的研究进展进行讨论，展现了对领域内前沿问题的思考。
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