2024年4月20日上午， “文献精阅汇——晚期NSCLC特殊人群免疫治疗探索“专场 在成都隆重召开。本次大会由四川大学华西医院 李为民教授 担任 会议主席 ，四川大学华西医院 田攀文教授 担任 执行主席 ，并邀请到多位呼吸和肿瘤领域的权威专家，对“晚期非小细胞肺癌（NSCLC）特殊人群的免疫治疗探索”的热点话题展开深入探讨，为目前免疫治疗困境出谋划策，展望未来方向。
李为民 教授
四川大学华西医院
NSCLC的治疗取得了长足的进步，特别是靶向治疗开启了肺癌治疗的新篇章，随后免疫治疗成为晚期NSCLC的新希望。然而，当前晚期NSCLC免疫治疗仍然存在诸多尚待解决的问题。其中肺癌最大的难点问题是转移性NSCLC患者的治疗，包括脑转移、骨转移以及肝转移。除此之外，对于高龄晚期NSCLC患者的治疗策略同样需要进一步研究和探索，以满足这一特殊群体的治疗需求。
晚期NSCLC特殊人群的免疫治疗探索
已知，现状，未来
田攀文 教授
四川大学华西医院
田攀文教授主要从现状、困境和展望三方面对“晚期NSCLC特殊人群的免疫治疗探索”作了话题背景介绍。免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗，然而免疫治疗在特定的NSCLC亚组中的循证医学数据比较匮乏且生存期往往较短，因此在免疫治疗时代，探索特殊人群特征患者的免疫治疗意义重大。未来应基于循证医学证据梳理针对特殊人群目前现有的证据及待解决的问题，并在此基础上结合临床实践经验开展晚期NSCLC特殊人群的真实世界及临床研究，并探索相关生物标志物，寻找更适合这类人群的免疫治疗方案，改善患者治疗现状。
脑转移患者的免疫治疗策略
宫亮 教授
陆军军医大学第一附属医院
脑是晚期NSCLC常见的转移部位，脑转移的发生预示不良预后。近年来随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现，NSCLC脑转移患者生存得到改善。首先从机制上来看，ICI无需与所有肿瘤细胞病灶密切接触才能发挥作用，从而更易在颅外转移灶进行免疫识别，并且颅内的活化CD4+T细胞可通过局部生成IFN-γ，使血脑屏障(BBB)松弛，循环中的ICI进入颅内，从而增强ICI作用，基于此NSCLC伴脑转移患者有从免疫治疗中获益的理论基础。其次从临床研究来看，KEYNOTE-021G、189和407的荟萃分析显示，一线帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗延长NSCLC脑转移患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其疾病进展或死亡风险均可降低50%以上。同时澳大利亚的一项真实世界研究再一次证实了脑转移患者可以从免疫治疗中获益，接受免疫联合化疗治疗的脑转移患者中位OS为17个月，12个月生存率可达61%。在对不同免疫治疗方案进行比较时，一项荟萃分析的结果显示，免疫联合方案较单纯化疗及免疫单药治疗脑转移NSCLC均更有效。除此之外，在治疗NSCLC脑转移时，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂 和 PD-1 抑制剂联合CTLA-4抑制剂之间未观察到显著性差异。
罗壮 教授
昆明医科大学第一附属医院
1. 不可否认，脑转移在临床上已经成为一项比较棘手的问题。目前大概有10%~25%的NSCLC患者确诊时发生脑转移，在整个疾病发展过程中，大约40%的患者会经历脑转移。肿瘤患者发生脑转移与其整体预后和死亡率上升密切相关。
2. 目前已有许多临床研究证实免疫联合方案对脑转移的有效性，包括免疫联合化疗、双免联合、免疫联合放疗以及免疫联合抗血管生成，未来可以设计一些前瞻性的大型研究来探索用药顺序、联合模式以及治疗相关不良反应。
肝转移患者的免疫治疗策略
任徽 教授
西安交通大学第一附属医院
肝脏同样也是晚期NSCLC常见的转移部位，一旦发生肝转移同样预示着不良预后。首先差异基因分析发现，原发灶和肝转移灶对免疫治疗的局部应答存在明显差异。其次临床研究来看，IMpower132研究中阿替利珠单抗+化疗可能改善肝转移NSCLC患者的PFS，但不能改善OS，因此PFS获益最终能否转化为OS获益，还需进行探讨。KEYNOTE-189研究纳入人群为非鳞状NSCLC，研究显示无论是否合并肝转移，帕博利珠单抗+化疗均可能改善患者OS。此研究数据对于免疫联合化疗在合并肝转移的非鳞状NSCLC患者中补充了更强的循证医学证据。另外一项荟萃分析旨在评估合并肝转移的NSCLC患者接受标准治疗与以ICI为基础的治疗方案的疗效，分析显示，无论患者是否合并肝转移，接受ICI治疗均可降低疾病进展风险和死亡风险。除了免疫联合化疗以外，IMpower-150研究显示免疫联合抗血管生成和化疗相较抗血管生成联合化疗可带来OS获益，未来还有免疫联合介入治疗同样值得我们进一步去设计、探究和揭示。
蒋莉 教授
川北医学院附属医院
1. 基础研究揭示了NSCLC肝转移的免疫抑制机制。该机制导致原发肿瘤和肝转移部位对微环境的适应性改变，进而进入一种抑制状态，不利于免疫治疗的有效进行。而从临床研究来看，IMpower132研究和KEYNOTE-189研究显示出免疫联合化疗不同的疗效获益。因此免疫治疗的有效性不仅取决于治疗方案的选择，还受到不同免疫抑制剂药物的影响。
2. 另外，除了全身治疗和联合治疗策略外，局部治疗手段在NSCLC 肝转移治疗中也扮演着关键角色。经过对患者进行精准筛选和评估，多种局部治疗技术可以被应用于治疗过程，包括但不限于手术切除、立体定向放射治疗、冷热消融技术、肝动脉灌注化疗，以及粒子植入疗法。这些方法可以针对性地作用于肿瘤组织，有助于提高治疗效果。
宋慧芳 教授
内蒙古自治区人民医院
1. 目前，大脑和肝脏常被认为是免疫豁免器官，也许免疫治疗在这两个器官中的治疗并不明确，但从后续的KEYNOTE相关研究发现，对于NSCLC肝转移患者，免疫治疗仍然展现出了良好的疗效和潜在的治疗价值。
2. 在真实世界的研究中，免疫治疗对于NSCLC肝转移的疗效评估存在一定的不确定性，主要原因是纳入患者的共病因素较多，患者普遍会接受抗生素和激素治疗，而这些药物的使用可能会对免疫治疗的效果产生负面影响。
骨转移患者的免疫治疗策略
周国武 教授
中日友好医院
肺癌骨转移发生率大约为10%-15%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6个月-10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%，并且仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。首先从机制上来看，骨骼不同于其他的脏器器官，其是一个免疫低下的区域，骨髓当中大多数的免疫细胞无法控制癌细胞的增殖，并且骨转移之后导致骨的破坏会加重免疫抑制微环境的形成，因此骨转移肿瘤患者从免疫治疗中获益的可能性很局限。一项真实世界研究证实了NSCLC骨转移患者表现出“冷”肿瘤特征，表明骨转移患者相较于无骨转移的患者接受免疫单药治疗预后更差。既然免疫单药疗效不佳，那么免疫联合是否能破局？一项回顾性分析显示，免疫联合化疗可能为NSCLC骨转移患者带来获益，而免疫单药获益有限。另一项回顾性研究显示，一线帕博利珠单抗联合骨靶向治疗可能为NSCLC骨转移患者带来更多获益。
夏旸 教授
浙江大学医学院附属第二医院
1. 骨转移在肿瘤治疗中的确是个难点，通常会认为骨转移跟其他器官定向转移、脑转移、肝转移相比似乎危害性没有太大差异，但是患者的生活质量往往会受到很大影响，尤其是骨相关不良事件带来的影响，进而影响抗肿瘤治疗。
2. 除了全身性治疗策略外，骨实质的破坏也是一个重要的疗效影响因素。很多全身治疗在骨转移中均会遇到瓶颈，结合局部治疗手段，如放疗和外科手术，可能是提高疗效的有效途径。因此只有把各种手段综合在一起才能更快打破NSCLC骨转移的治疗困境。
梁志欣 教授
解放军总医院
1.骨转移会伴随很多临床症状从而影响治疗，其包括骨痛、病理性骨折、高风险骨折、脊髓压迫等，因此NSCLC患者出现骨转移要进行规范的评估，同时在治疗措施上进行个体化的治疗安排。
2.骨转移是肿瘤引起的，需要针对肿瘤进行全身治疗，而以免疫为核心的相关治疗策略在NSCLC骨转移方面发挥更积极的作用。同时MDT诊疗模式对于骨转移NSCLC患者来说无疑也是一个更好的选择。
高龄患者的免疫治疗策略
吕镗烽 教授
南京大学医学院附属金陵医院
高龄患者（≥75岁）的肿瘤治疗管理已成为肿瘤医生日常临床实践的重要组成部分。在免疫治疗时代，免疫衰老引起免疫系统从器官水平到细胞水平再到分子水平出现一系列变化，为接受免疫治疗的老龄患者特别是高龄患者的疗效和安全性带来不确定性，于是针对高龄患者进行了一系列研究探索。首先在临床上决定高龄患者是否要用免疫治疗之前，除了风险评估以外还会参考PD-L1的表达，在PD-L1高表达的人群中，免疫治疗的获益比较明显，KEYNOTE-010/024/042研究汇总分析结果显示，帕博利珠单抗单药在PD-L1表达阳性高龄患者中具有与总人群类似的临床获益，且治疗相关不良事件较化疗更少。针对免疫治疗方案的选择，一项回顾性研究显示针对晚期NSCLC高龄患者，免疫联合治疗的生存获益高于免疫单药治疗(HR 0.538, 95% CI 0.387 ~ 0.748)，并且在>75岁的患者中发现BMI >24.8的患者有较长的OS (P=0.023)。而IMpower150研究中对≥75 岁患者的亚组分析显示，并未表明免疫治疗比单独化疗更有效，未来研究中可能需要更多的前瞻性随机研究来比较免疫治疗与化疗的疗效。
吴凤英 教授
上海市肺科医院
1. 对于高龄患者来说，由于特殊的免疫功能状态和器官功能，目前治疗相关前瞻性数据不足。一项大型三期临床研究包括预设亚组高龄患者，研究结果显示亚组高龄患者使用免疫治疗疗效优于单药化疗，虽然此结果表明免疫治疗会为高龄患者带来更多获益，但并未进行免疫单药和免疫联合的优势对比。
2. 针对高龄NSCLC患者群体，目前免疫单药和联合方案的选择只能基于一些回顾性研究数据。一项专门针对高龄患者的大型回顾性研究显示，不论PD-L1表达的高低，免疫单药和联合两组之间的OS没有差异。
3. 临床实践中，高龄患者选择治疗方案时不能单纯以年龄为界限，治疗决策应综合考虑患者的多方面情况，包括但不限于患者的性能状态（PS评分）、PD-L1表达水平等关键指标，再指定个体化的治疗决策。
邱容 教授
遂宁市中心医院
1.当前，肿瘤患者中高龄人群的比例增加，数据表明有56%的患者在肿瘤诊断时年龄为65岁以上。因此对于高龄患者，在实施免疫治疗同时需综合患者既往治疗方案、体能状态、认知状态等来进一步评估其整体疗效与不良反应。
2.针对基础情况较差或无法耐受化疗或强烈抵触化疗的患者，也可以使用免疫进行替代治疗。在未来的研究中，希望能够纳入PS评分较高或合并症较多的患者，更全面地评估免疫治疗的效果和安全性，从而为更广泛的患者提供潜在的治疗选择。
总 结
许飞 教授
南昌大学第一附属医院
赵欣 教授
江苏省人民医院
对于脑转移、肝转移、骨转移、高龄患者均涉及到免疫豁免的环境，同时此类患者整体免疫功能下降，而免疫检查点抑制剂对晚期NSCLC特殊人群治疗提供新的希望，在临床试验和真实世界研究中，均有不同程度获益。如今晚期NSCLC特殊人群治疗方向已经多元化发展，免疫联合方案显示出较好的临床获益，但联合治疗的获益人群、联合方案的选择以及不良反应的预测及处理更加值得关注。目前的数据大多来源于回顾性样本或亚组分析，还是期待未来有更多前瞻性大型随机对照研究来进一步确定免疫治疗在晚期NSCLC特殊人群中的疗效，进而改善免疫治疗的现状。
更多的精彩话题，更多专家的观点碰撞，将在“2024文献精阅汇”持续呈现，敬请期待！
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