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因无效性（futility）而提前终止的临床试验，一定是阴性试验吗？

05月23日

整理：研值圈

来源：研值圈

关键信息：
一项尚在进行中的临床试验发现可能不会达到其最初的目标，当发生这种情况时，该试验可能会因无效性（futility）而提前终止。
无效性的可能原因有：缺乏支持预期获益的证据，有受损的证据，因可行性问题而使试验不太可能成功完成。
无效性可能是统计学上的，也可能是可行性存在问题。
因统计学无效性而终止的试验应被视为阴性（negative），而因不可行性而终止的试验通常被视为不确定（inconclusive）。
因无效性而终止临床试验并不一定表明有损害的证据，也不应如此解释。

什么是无效性？

确证性临床试验是旨在改变临床实践或获得监管批准的临床试验，主要目的通常是证明和量化治疗在特定患者人群中的获益。有时，一项临床试验尚在进行中，便发现可能不会达到其最初的目标，当发生这种情况时，该试验可能就会因无效性（futility）而提前终止。无效性的可能原因有：缺乏支持预期获益的证据，有受损的证据，因可行性问题而使试验不太可能成功完成。

在临床研究中，无效性通常意味着试验不太可能达到其最初目标（例如，证明治疗有效性）。无效性可能是统计学上的：统计学无效性定义为如果试验按计划完成，达到主要目标的概率很低。也可能是可行性存在问题：比如无法招募到合格的受试者、资金耗尽或出现外部事件（例如，地震、竞争性治疗的批准消除了对在研治疗的需要）迫使试验提前终止。
应在临床试验方案或统计分析计划中前瞻性地定义无效性终止的客观或统计学标准。统计学无效性规则可以是约束性的，即如果符合预先规定的标准，则必须停止试验；也可以是非约束性的，那就是即使符合统计学无效性标准，试验也可以继续进行。如果不遵守约束性的无效性规则，会损害研究的操作特征（operating characteristics）（例如，I类错误控制）和临床试验的科学完整性。而非约束性的无效性规则使数据监查安全委员会（DSMB）在建议继续研究方面具有灵活性。作为客观标准的替代方案，研究者可以描述更为非正式的终止指南，如提供关于患者获益、风险和科学价值平衡的总体考虑，以决定何时应该终止试验，而不是提供具体的统计学标准。根据定义，因统计学无效性而终止的试验应被视为阴性（negative），而因不可行性而终止的试验通常被视为不确定（inconclusive）。

设置无效性终止规则的意义？

无效性终止规则有助于保护研究受试者和社会的利益，减少无效或有害干预措施被研究的时间超过必要时间或受试人数超过必要人数的可能性。无效性规则，尤其是约束性的无效性规则，会导致临床试验设计的操作特征发生一定变化：假阳性结果（Ⅰ类错误）风险；假阴性结果（Ⅱ类错误）风险；相对于无规则的相同设计，完成试验所需的预期受试者人数。Ⅰ类错误的风险略有降低，因为因无效性而终止的试验不能通过额外数据的积累来逆转其阴性结论。相反，Ⅱ类错误（未能发现真正的获益）的风险可能会略有增加，因为如果试验得以完成的话，结果本应是阳性的，但由于早期积累的数据异常令人沮丧，因此有很小的可能因无效性而提前终止。预期的受试者人数通常会比没有无效性终止规则时所需的人数略有减少。 在计算具有非约束性无效性规则的试验的操作特征时，应采取保守的方法。Ⅰ类错误率应在假设不遵循无效性终止规则的情况下确定，因为如果没有无效性终止规则，Ⅰ类错误率会更高。相反，试验的统计功效应在假设遵循无效性终止规则的情况下确定，因为无效性终止规则会使统计功效更低。
在开始临床试验之前，选择合适的无效性标准受到许多因素的影响。比如，与首次寻求监管批准的新疗法的无效性规则相比，评估已进入常规临床实践的治疗的临床试验的无效性规则通常会更加保守（无效性规则触发前需要更多的无效性证据）。首次寻求监管批准的新疗法，通常需要较少的无效性证据就能触发无效性规则。从统计学上来说，有几个指标可用于定义无效性规则，包括P值、条件功效或预测概率以及贝叶斯后验概率。无效性规则预定义阈值的选择应基于两个目标之间的平衡——终止最终结果为阴性或有害的临床试验的目标，允许所有最终结果为阳性的试验继续进行的目标。

为什么说无效性很重要？

当试验没有合理的可能性达到其最初的目标（例如，证明研究治疗的益处）时，无效性规则可以保护受试者免受不必要的风险（例如，不良反应）。当不再有理由期望治疗获益时，终止试验能使受试者追求其他潜在的疗法。
由于无效性而终止试验增加了可参加其他可能提供潜在有益治疗的试验的合格受试者的数量。因此，受试者可以参加最有可能改善医疗实践或患者结局的研究。这种方法减少了临床试验所花费的时间和金钱，并加快了有效治疗方法的发现。

因无效性而终止的临床试验，必须谨慎阐释

因无效性而提前终止的临试验必须谨慎解释。因无效性而终止临床试验并不一定表明有损害的证据，也不应如此解释。
因无效性而提前终止的临床试验，其收集的数据必然少于继续按原计划样本量进行的临床试验，更大的样本量可以更精确地估计治疗获益和不良事件发生率，因无效性而提前终止的试验对治疗效果的估计将不如试验继续达到最大招募人数时获得的治疗效果准确。当试验因无效性而提前终止时，从试验数据的探索性分析中学习的能力（例如，识别可能从试验治疗中获益的亚组）就会降低。

参考文献

Wendelberger B, Lewis RJ. Futility in Clinical Trials. JAMA. 2023 Jul 31. doi: 10.1001/jama.2023.14111. Epub ahead of print. PMID: 37523168.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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