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获得FDA加速批准的肿瘤药物带来的临床益处和长期随访与监管结果

05月20日

来源：王一树

现如今，新药获批，我们想要快，我们更想要好，我们想要又快又好能不能实现？怎么实现？靠不靠谱？本月 JAMA 杂志上发表了一篇有意思的文章 Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval ，里面的内容我做些梳理和摘录，供大家参考。

加速审批的历史和在肿瘤药物的应用

我们知道FDA有种审批方法叫加速审批，其源于在20世纪80年代，艾滋病开始流行，加速审批途径的发展是为了提供一个有希望的药物治疗未满足的医疗需求，更快地进入市场，这是基于对未经验证的替代措施的改变，这些替代措施被认为“合理地可能”预测临床效益。加速批准后，必须进行批准后试验确认患者获益，并将适应症转为常规批准或撤回。这些验证性研究的目的是确定一种新疗法是否能提供临床益处，以及有多少益处。

即便开始于艾滋病治疗，现在这种获批方式却更多用于肿瘤药物获批。超过1/3的肿瘤药物进行了加速获批，并80%的得到了最终获批。通常的加速获批替代方式为基于影像学和实验室检查的肿瘤缓解率与PFS。

癌症药物加速审批的记录好坏参半。在一项涵盖2008年至2013年根据替代终点批准的肿瘤药物的综述中，只有14%的药物被证明总体生存率的提高；近40%的验证性试验使用替代措施来评估疗效，因为肿瘤学中的许多替代方法与生存率相关性很差，即使在验证性试验之后，加速批准药物的临床益处仍然存在很大的不确定性许多验证性试验被推迟，一些产品使用了十多年，却没有证实其临床益处。此外有证据表明，用于确定临床结果的试验与用于评估替代措施的试验的持续时间相似，这就提出了验证性研究是否应该使用替代措施作为主要终点的问题。

最近一组获得加速批准的抗癌药物进行了分析，以确定临床效益，并评估FDA将适应症转换为常规批准的决定。

肿瘤药物加速获批关键问题是什么

问题：肿瘤治疗药物的临床效益是什么？加速批准，在什么基础上转换为常规批准？

发现：在2013年至2017年批准的癌症药物联合研究中，41%（19/46）在超过5年的随访后，在确认试验中没有改善总体生存率或生活质量，另有15%（7/46）尚未获得结果。在转换为常规批准的药物中，60%（29/48）的转换依赖于替代方法。

意义：这意味着，尽管加速批准有益，但一些肿瘤药物最终不会在延长患者生命或提高其生活质量方面表现出益处。

随访后的发现喜忧参半

根据随访时间，肿瘤药物获得加速批准和监管结果如下：

从2013年到2023年，共有129个肿瘤药物适应症获得加速批准。在加速批准之后，通常在1-2年内转换为常规批准，撤销通常在1到5年内发生，而在数据库锁定时正在进行的批准最常见的是3到4年。

研究首先分析了46个适应症随访至少5年。其中维持原适应症24例(52%)，补充指征22例(48%)。在这46个适应症中，29个(63%)转化为常规批准，10个(22%)撤回，7个(15%)仍然没有明确的结果。而83个随访小于5年的有19项常规获批，56项在等待结果，另有8项进行了撤回。这些情况在初始适应症获批与新增适应症情况一致。

而在加速获批的关键研究和进行常规获批需要的临床试验数据对比如下表：

总体说来，46对药物适应症对中的26对（57%）在至少5年的随访后未能获得临床益处。

具体获批的肿瘤药物及随访时长

肿瘤药物从2013年1月到2017年5月获得加速批准细节一览，这些药物随访已经大于5年。我们可以看到从实体瘤到血液肿瘤，从靶向药物到免疫治疗药物：

自2017年以来，肿瘤药物获得加速批准一览，这些药物随访时间尚不足5年。

大多数获得加速批准的抗癌药物在加速批准后的5年内并没有显示出总体生存期或生活质量的改善。患者应该清楚地了解使用加速审批途径的癌症药物，这些药物最终不会在以患者为中心的临床结果中显示出益处。

老王点评：期待更大比例能转化为常规获批的药物，少走弯路，好药先用，明确获益药物先用，尤其细分人群。患者为先。

一些批准专用名词

Accelerated approval 加速批准：一种快速途径，允许根据代理终点的变化批准某些治疗严重疾病的药物，这些药物的医疗需求没有得到满足。

Clinical end point 临床终点：衡量患者感觉、功能或存活时间（例如生活质量、总体生存率）的改善的试验结果。

Confirmatory trial 确认试验：对于获得加速批准的药物，要求药物制造商进行批准后临床试验，测量临床终点，以确认药物的有效性。

indication 适应症：药物在患者身上测试并被美国食品和药物管理局批准使用的具体医疗背景管理（FDA）。在美国，经批准的药物可以由有适当执照的临床医生出于任何原因开具处方——用于所列适应症以外的用途的处方被称为“无标签”使用。

Pivotal trial 关键试验：有时被称为预批准试验，这是任何获得FDA批准的临床试验的通用术语。

Regular approval 常规批准：根据临床终点的变化授予批准。对于获得加速批准的药物，在进行确认试验后进行定期批准。

Surrogate end point 替代终点：结果（例如，扫描或肿瘤标志物血液测试中的肿瘤大小），不测量患者的感受、功能或存活情况，但被认为可以预测临床益处。

ref: JAMA. 2024;331(17):1471-1479. doi:10.1001/jama.2024.2396