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浙江大学大肠癌论坛 | 邓艳红教授：免疫治疗在结直肠癌新辅助治疗方面有发展前景

05月18日

来源：肿瘤资讯

五月的杭州，山明水秀，风景如画。期盼已久的2024年浙江大学大肠癌论坛已于2024年5月10日-12日在杭州隆重举行。此次医学盛会是由浙江大学医学院附属第二医院、CSCO结直肠癌专家委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会和浙江省抗癌协会联合主办。会上各位医学专家学者分享了许多结直肠癌多学科规范化以及精准化诊治的精彩内容，促进结直肠癌诊疗的不断发展。会议期间，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第六医院邓艳红教授就结直肠癌的新辅助治疗和靶向治疗进行专业分享。

邓艳红

主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

中山大学医学院肿瘤教研室主任
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心（含GCP）主任
重庆医科大学附属第一医院副院长
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者70余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤支持与营养治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会副主委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员

您的团队之前发表过“错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗病理完全缓解的生物标志物”的文章。这些研究结果将对诊疗产生什么影响？目前在这方面还有哪些探讨？

邓艳红教授：众所周知，现在肠癌治疗已进入到免疫治疗时代。根据错配修复基因的状态，我们将肠癌分成错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定性（MSI-H）。这是两种不同的说法，但大致属于同一种类型。这类肠癌患者对免疫治疗单药非常敏感。尤其在围手术期，术前进行免疫治疗获得的效果比晚期患者更好。在全球几个研究团队（包括我们团队）得出病理完全缓解率（即肿瘤完全消失的比例）达60%左右。90%～95%的患者可以达到病理大部分缓解（即约90%的肿瘤细胞基本被PD-1抑制剂消除，约10%的肿瘤细胞残留）。实际上这些结果给予我们未来一个非常大的探索空间。如果在这基础上联合一些药物，或者进一步精准筛选，那么我们能够预测患者可能会达到100%的肿瘤完全消失。如果未来能够达到这种效果，这部分患者很可能考虑不进行手术治疗，通过药物能够达到治愈的目标。我们之前的文章是基于使用PD-1抑制剂的队列，在队列中我们进行了多组学分析（含基因组分析、RNA测序）和免疫荧光分析。我们发现免疫微环境具有相当重要的作用。原来大家仅认为CD8细胞起到作用，但是我们发现起效应的CD8细胞也分成很多种类型。其中一种类型处于激活状态的CD8细胞高度富集时，患者pCR比例更高。这是一种PD-1低表达、CD8高表达的生物标志物，其代表患者富集一种高表达具有细胞杀伤作用基因序列的T细胞。这一类患者可以达到100%的完全缓解。我们最近也在进一步推广这个应用，以期望回复大家非常关心的问题，例如哪些患者仅使用免疫单药即可发挥充足的疗效？针对哪些患者我们需要在单药基础上联合CTLA-4抑制剂或化疗药物？我个人认为发表在Clinical Cancer Research上并被入选封面的这篇文章对未来临床实践具有很大的参考价值。

局部进展期结直肠癌术后高复发风险使得患者长期生存面临挑战。加强围术期治疗有利于减少复发。请您分享一下免疫治疗在结直肠癌患者围术期的最新研究进展。

邓艳红教授：肠癌的治疗需根据错配修复基因的分型来进行治疗。刚刚提到过dMMR型患者的免疫治疗效果非常好，基本上可以完全取代传统的放疗和化疗。第二个问题更聚焦在错配修复完整型，即pMMR型。pMMR型患者不像dMMR型患者对免疫治疗具有较高的反应率。20年以来，肠癌围术期的治疗没有重大的进展。5-FU、奥沙利铂加用靶向药的研究均以失败告终。我们团队还有国外加用伊立替康的研究取得了一定疗效，但是大家一致认为不良反应难以控制。目前我们还需要在标准放疗、化疗或单纯化疗的基础上加入免疫治疗进行探索。使用免疫治疗来提高远期生存是大家很期待的研究方向。

我们知道免疫治疗起效与淋巴系统的完整性相关，所以术前应用免疫治疗很可能比术后要好。全球大量研究是关于术前联合免疫治疗的。国内非常具有代表性的是武汉张涛教授团队的UNION研究。研究提示，在短程放疗、化疗的基础上加用免疫治疗能够使病理完全缓解率超过40%。虽然长期的研究结果尚未披露，但目前结果也让我们看到了希望。我们团队也在进行一些联合双抗的研究。虽然现在我们还需要更多证据和数据来说明问题，但是长期来看，我个人认为免疫治疗在围术期有应用前景，尤其针对dMMR型患者。当然不是所有患者都能从免疫治疗中获益，很可能一部分患者在传统治疗的基础上加用免疫治疗是获益的，这符合精准治疗的方向。

靶向药物的进展为晚期结直肠癌的治疗开拓了新天地。请您分享最近几年有关KRAS突变、BRAF突变的最新研究进展。

邓艳红教授：在肠癌精准化治疗不断推进的过程中，尽管我们总体进展比较缓慢，但是值得欣喜的是最近几年已有一些研究成果，尤其是KRAS G12C靶点药物的出现。

我们进入靶向治疗时代已有二十年左右的时间。既往的靶向治疗主要包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗，还有VEGFR小分子化合物。这些靶向药没有很精确的靶点。比如西妥昔单抗是针对KRAS野生型，并没有针对驱动基因。一直以来，肠癌的靶向治疗是相对落后的。

这几年来，两种针对驱动基因的靶向药物BRAF抑制剂和KRAS G12C抑制剂的研究蓬勃发展。例如康奈非尼联合西妥昔单抗能够的无进展生存期（PFS）能够延长2~3个月，总生存期（OS）能够延长3~4个月。甚至有一部分患者能够延长更长时间。KRAS G12C抑制剂AMG510可能很快在国内上市。国内徐瑞华院长牵头的D-1553研究也获得了很好的结果，不久会进行Ⅲ期临床研究。未来这两个靶点药物的可及性要好一些。总之，这些研究结果丰富了肠癌的治疗选择。

当然目前我们面临的遗憾是延长的总生存期尚不能达到预期。未来还需要更多的联合治疗探索。

责任编辑：王琳琳
排版编辑：xiaodong

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