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俞文娟教授：含新一代BTKi的三联疗法对于初治及R/R淋巴瘤患者安全有效

05月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伴 TP53 突变套细胞淋巴瘤（MCL）患者化疗免疫治疗预后较差，中位无进展生存期（PFS）为 0.9 年，中位总生存期（OS）为 1.8 年。对于这种高危亚组患者，尚无标准的一线治疗方案。既往研究显示，BTKi联合BCL-2 抑制剂在初治及复发/难治性（R/R）MCL 患者中具有协同作用和活性，包括伴 TP53 突变患者。对于慢性淋巴细胞白血病（CLL），既往研究探索了BTKi联合维奈克拉和CD20单抗的三联疗法作为CLL一线治疗的疗效和安全性，但截至目前，关于该种三联疗法在CLL患者中的临床数据仍较少。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授对相关研究进行深入解读和专业点评，详情如下。

BOVen治疗方案治疗初治的伴TP53突变MCL患者：多中心2期试验

本研究旨在探索泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen方案）治疗方案初治伴 TP53 突变 MCL 患者的耐受性和疗效。

主要研究方法

这项2期临床试验纳入了初治的MCL患者。伴TP53突变和 ECOG PS≤2，ANC>1，PLT>75，HGB≥9的患者符合入组条件。BOVen方案治疗每28天为1个周期。治疗持续时间至少为2年，主要终点为2 年PFS。研究将使用 K-M方法对PFS和OS进行评估。此外，研究还将评估患者的外周血微小残留病（PB-MRD）情况。如果患者达到了检测不到的 MRD（<10^-6）完全缓解（CR），则在24个治疗周期后停止使用泽布替尼和维奈克拉。随后进行PB-MRD监测，如果患者出现临床疾病进展或MRD可检测（>10^-6），则可对患者进行再治疗。

BOVen三联疗法可为MCL带来较为深度的缓解

共有25例患者入组（截至 2023年5月15日），中位年龄为65岁。最佳总缓解率（ORR）为 95%，其中88%的患者达到CR。在C3后（泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗），68%的患者达到PET-CR。在第3周期后，有5例患者转为PET-CR。本研究的1 年PFS率和OS率分别为 84%和96%。研究的16个月的PFS率和16个月OS率分别为 75%和87%。在16个月时，>65岁的患者的PFS率和OS率均达到100%。

研究中共有7 例患者完成了24个周期的治疗。其中，71%的患者达CR和MRD 无法检测（治疗停止），29%的患者达CR和MRD可检测到（继续治疗）。在 10-6 MRD敏感性水平下，28%的患者在C3时达MRD检测不到，100%的患者在C13时达MRD检测不到。

研究治疗总体耐受良好，最常见的治疗相关不良事件（AE）（≥20%）主要为低级别且可控，包括腹泻（52%）和中性粒细胞减少症（28%）等。3级或更高级别的治疗相关AE为中性粒细胞减少症（12%）和输液相关反应（8%）等。研究期间发生了5起疾病进展和4例死亡。，所有死亡均发生在研究期间正在缓解的患者中。

主要研究结论

BOVen方案是一种耐受性良好的门诊方案，可为初治的伴TP53突变MCL患者带来深度缓解。与高危亚组MCL患者接受化疗免疫治疗的结果相比，BOVen方案治疗的早期PFS和OS预估值更优。基于此数据，BOVen方案可成为伴TP53突变MCL患者潜在的治疗选择。

在R/R CLL患者中选择性减瘤治疗后应用以MRD为指导的泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法：2 期 CLL2-Bzag 研究的主要终点分析

本项2期临床试验旨在评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗R/R CLL的疗效。研究的治疗持续时间主要基于患者MRD情况。此外，研究还进行了基于ctDNA 的MRD监测以及基于ctDNA的耐药性和驱动突变实时筛选。

CLL2-BZAG研究评估了泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗治疗接受减瘤后（可选）R/R CLL的疗效。

主要研究方法

泽布替尼和维奈克拉持续治疗以及每3个月1次的奥妥珠单抗维持治疗最多进行24个月或直至在PB中实现深度缓解并且MRD<10-4（uMRD）检测不到。主要终点是在最终重新分期时通过流式细胞术检测外周血中的uMRD率。

泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法可延长R/R CLL的生存期

在2020年11月~2022年10月，研究共入组了40例R/R CLL患者并接受治疗。中位既往治疗次数为1。研究中共有19 例（47.5%）患者接受了减瘤治疗，37 例（92.5%）完成了6个周期治疗，19 例（47.5%）患者停止了MRD驱动的维持治疗，包括2例患者因AE提前停止了维持治疗。

在最终重新分期时，所有患者都获得了一定程度的缓解，共有21例（52.5%）患者达PB中uMRD。在许多患者中，随着时间的推移，缓解不断加深，85%的患者在研究过程中达到了PB 中uMRD。伴TP53突变患者（80%）和先前接受过维奈克拉和/或 BTKi 治疗的患者（80%）达uMRD 的比例相似。

此外，18个月预估的 PFS 和 OS 率分别为 96%和 96.8%。而伴TP53突变的患者18 个月时的PFS 率为100%，而既往接受过BTKi/维奈克拉治疗的患者PFS率为90%。根据 iwCLL 标准，有2例患者出现疾病进展，但迄今为止没有患者需要后续治疗。在达到 uMRD 并停止治疗的 22 例患者中，只有 1 例患者在后续出现MRD复发（≥10^-4）。

在最终重新分期时，仍在8 例患者达uMRD 患者的血浆中检测到 VDJ ctDNA。此外，还有4 例患者虽然未检测到ctDNA但仍为MRD 阳性。中位观察时间为 21.5 个月，最常见的 AEs 是 COVID-19和输液相关反应等。2例患者发生了≥3 级心脏 AEs。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：TP53突变的MCL患者通常预后较差，因此针对这一高危群体的治疗策略尤为重要。在BOVen方案治疗初治的伴TP53突变MCL患者的研究中，该方案显示出高CR率和MRD阴性率，这可能预示着更好的长期生存结果。研究中出现的治疗相关的AE大多数为低级别且可控，这表明BOVen方案适合门诊治疗。另外，研究中的根据MRD状态来决定治疗持续时间是一种个体化治疗的体现。

该研究1年和16个月的PFS率及OS率提供了治疗早期疗效的积极迹象。与标准化疗免疫治疗相比，BOVen方案显示出更优的早期PFS和OS预估值，有潜力成为新的治疗标准。未来研究还需继续探索BOVen方案在更广泛的MCL患者群体中的适用性。

第2项研究旨在探索以MRD为指导的泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法治疗R/R CLL的疗效和安全性。研究发现，该三联疗法在R/R CLL患者中诱导了深度缓解，包括那些具有不良预后因素的患者。此外，研究中较高的MRD阴性率表明了基于MRD的治疗策略在提高治疗特异性和深度方面的潜力。与既往治疗方案相比，该三联疗法显示出较低的心脏毒性，这可能减少了治疗相关的长期风险。这表明该治疗方案在安全性方面具有优势。研究者未来可尝试进行更长期随访以评估治疗的持久性和潜在的晚期副作用。

以上2个研究均显示了泽布替尼联合其他药物在治疗淋巴瘤中的潜力。BOVen方案为TP53突变的MCL患者提供了一种新的治疗选择，而泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗的三联疗法为R/R CLL患者带来了深度缓解。2个研究均强调了MRD在治疗决策中的重要性，并展示了个体化治疗策略的前景。此外，两个研究都提到了治疗的耐受性，这是一个重要的考虑因素，尤其是对于需要长期治疗的患者。尽管如此，长期随访和更广泛的患者群体研究将是确认这些初步发现的关键。

参考文献

1.A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180069.html
2. MRD-Guided Zanubrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab after an Optional Debulking with Bendamustine in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Endpoint Analysis of the Phase 2 CLL2-Bzag Study，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173707.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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