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【JCO】CAR-T细胞疗法破局RT转化的临床治疗瓶颈，总体缓解率达63%！

05月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter综合征（又称RT转化）是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在疾病过程中进展为侵袭性淋巴瘤，最常见的转化类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。现阶段RT的治疗方案尚未确定，患者常预后不良。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新型免疫治疗方法，已经在复发/难治性急性淋巴白血病（ALL）、DLBCL等恶性血液肿瘤的治疗中取得了令人惊喜的效果，多中心临床试验数据表明患者接受CAR-T治疗后的完全缓解率可达70-90%。近期，来自澳大利亚的学者在顶级期刊JCO上发布了一项临床研究，旨在评估CAR-T疗法在RT转化患者中的安全性和有效性，结果显示CAR-T细胞治疗总体缓解率为63%，其中46%达到完全缓解（CR）。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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背景解析：RT转化的临床治疗尚存缺口，CAR-T细胞疗法或可改善临床治疗现况

CLL向侵袭性淋巴瘤转化（RT转化）是一种罕见但具有挑战性的疾病。最常见的转化类型是大B细胞淋巴瘤（LBCL）。目前尚无针对RT转化的标准放疗方案，通常参照LBCL进行治疗。然而，即使在精准化治疗时代，接受联合放疗的CLL患者的预后仍然很差，中位总生存期（OS）仅为3-12个月。因此，RT转化是一种迫切需要新治疗方法的疾病。

自体CD19 CAR-T的出现为复发难治性(R/R)LBCL患者带来了新的希望。现阶段，已有多种CAR-T细胞产品获批上市，包括Axicabtagene ciloleucel（axi-cel)、Tisagenlecleucel（tisa-cel）和 Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在内的多种 CAR-T 细胞疗法已被批准用于R/R LBCL的二线或三线治疗。其中，axi-cel和liso-cel在R/R LBCL患者中显示出改善的无事件生存期，axi-cel也显示出改善的OS。然而，RT转化的患者通常被排除在众多CAR-T细胞相关临床研究之外。

已发表的单中心经验表明，axi-cel对RT转化患者具有令人鼓舞的疗效，在研究随访12个月后，9例患者中有8 例达到客观缓解，仅1例出现疾病进展。由于CAR-T细胞疗法在接受放疗患者中的疗效数据有限，因此，本研究进行了一项国际多中心回顾性研究，以评估CAR-T治疗RT患者的疗效和安全性。

主要结果：国际性、多中心、回顾性研究探索CD19 CAR-T细胞疗法治疗RT转化的临床疗效与安全性

本研究为国际多中心回顾性研究，纳入12个中心的69例接受CAR-T治疗的RT患者。研究人员收集了患者的临床特征、治疗方案、疗效和安全性数据。使用描述性统计和模型分析评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响因素。

本研究为国际多中心回顾性研究，纳入12个中心的69例接受CAR-T治疗的RT患者。中位年龄为64岁（范围27-80岁）。患者的中位既往治疗线为4线（范围1-15线），其中58例患者（84%）接受过Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）或BCL2抑制剂（BCL2i）治疗。CAR-T产品包括axi-cel（44例患者，64%）、tisa-cel（17例患者，25%）、liso-cel（7例患者，10%）和brexu-cel（1例患者，1%）。

疗效分析显示，总缓解率为63%，46%的患者达到CR。中位随访24个月，中位PFS为4.7个月（95%CI，2.0-6.9），2年PFS率为29%（95%CI，18-41）。中位OS为8.5个月（95%CI，5.1-25.4），2年OS率为38%（95%CI，26-50）。达到CR的患者中位缓解持续时间为27.6个月（95%CI，14.5-未达到）（图1）。

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图1.Kaplan-Meier曲线显示CAR-T输注后患者的PFS和OS

在安全性方面，11例患者（16%）发生3级或以上细胞因子释放综合征，25例患者（37%）发生3级或以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征。非复发死亡率较高，主要原因是感染。

另外，多因素分析显示，LDH水平升高、CRP水平升高、Ki67指数升高、既往治疗方案数量增加和接受BTKi作为联合治疗是PFS和OS的独立预后因素。

总而言之，本研究结果显示，CAR-T细胞疗法对RT转化患者具有一定的临床疗效，但患者总体PFS较低，非复发死亡率较高。需要进一步研究CAR-T疗法在RT治疗中的作用，并优化患者选择、桥接治疗和CAR-T治疗后的维持治疗方案，以提高疗效和安全性。

研究者说

本研究结果表明，CAR-T疗法对RT转化患者具有临床疗效，但PFS较低，非复发死亡率较高。这可能与RT患者的疾病特征和既往治疗方案有关。

RT转化患者的疾病特征包括：疾病进展迅速；预后不良；对传统化疗和放疗的耐药性。在临床上，许多RT转化患者的既往接受过多种化疗和放疗方案或BTKi和BCL2i等靶向治疗。这些因素均可能导致RT转化患者对CAR-T细胞疗法的反应率较低，从而使得患者接受治疗后PFS较短，且非复发死亡率发生较高。

因此在未来，我们需要进一步研究CAR-T疗法在RT治疗中的作用，并优化患者选择、桥接治疗和CAR-T治疗后的维持治疗方案，以提高疗效和安全性。另外，本研究结果表明，接受BTKi作为联合治疗的患者，PFS和OS均较好。基于此发现，未来在进行CAR-T疗法前，或可考虑使用BTKi等靶向治疗作为桥接治疗，以期改善CAR-T细胞疗法在RT转化患者中的治疗现况。

参考文献

Bazinet A, Garcia-Manero G, Short N, et al. Oral decitabine and cedazuridine plus venetoclax for older or unfit patients with acute myeloid leukaemia: a phase 2 study. Lancet Haematol. 2024;11(4):e276-e286. doi:10.1016/S2352-3026(24)00033-4

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee