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沈琳教授：舒格利单抗斩获晚期胃癌一线治疗适应证，胃癌免疫治疗风禾尽起

2024年03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来晚期胃癌免疫治疗进展令人瞩目，特别是以GEMSTONE-303为代表的关键性III期临床研究，为晚期胃癌一线治疗带来了疗效显著且安全性良好的新治疗方案。近日，基于GEMSTONE-303研究的积极结果，舒格利单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗获NMPA批准用于PD-L1 CPS≥5的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗新适应证，舒格利单抗成为了全球首个针对该适应证获批的PD-L1抑制剂。【肿瘤资讯】特别邀请到GEMSTONE-303研究的leading PI——北京大学肿瘤医院沈琳教授，深度解析GEMSTONE-303研究数据，并分享晚期胃癌免疫治疗的未来发展趋势。

沈琳

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任

I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

曙光初现，但道阻且长，晚期胃癌治疗仍充满挑战

沈琳教授：近年来在晚期胃癌免疫治疗领域出现了诸多新进展，使原本单纯依赖化疗的胃癌治疗有了新的治疗选择，即免疫检查点抑制剂（ICI）。

当前，免疫联合化疗已经成为晚期胃癌患者的标准一线治疗方案，但首先，多年来获批应用于胃癌治疗的ICI仅有抗PD-1单抗这一类药物，免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的应用过于单一。

其次，关于免疫治疗的获益人群目前也存在争议。究竟免疫治疗应该广泛应用于所有人群，还是选择PD-L1 CPS大于/等于某一界值的人群？因为现有的研究数据表明，PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌患者接受免疫治疗的疗效较为明确，而对于PD-L1 CPS<1的患者亚组，相关研究数据其实尚未公布。而在国内外的胃癌诊疗指南中，对于PD-L1 CPS<5患者的免疫治疗的推荐力度其实并不十分强烈。因此，免疫治疗获益人群和生物标志物的精准选择也就显得十分重要。

第三，目前胃癌患者接受免疫联合化疗的疗效还不尽如人意，其疗效提升的幅度远远不如非小细胞肺癌、肾癌等对免疫治疗特别敏感的肿瘤。当前免疫联合化疗在晚期胃癌治疗中降低死亡风险约为30%，未来是否能够实现患者生存期翻倍，仍有待进一步研究和探索。

最后，对于免疫治疗失败后的后续治疗策略，这也是胃癌领域面临的重大挑战。这一挑战不仅存在于胃癌，其他实体瘤的治疗也面临同样的挑战。

精准选择PD-L1 CPS≥5的人群进行前瞻性探索，GEMSTONE-303研究设计思路深度解析

沈琳教授：在胃癌免疫一线治疗人群选择上，既往并没有进行前瞻性研究，除了抗PD-1单抗之外，没有其他类型的ICI进行相关探索。正是基于这一临床需求，我们团队首次精准筛选了PD-L1 CPS≥5的人群，设计了GEMSTONE-303研究。与部分涉及数千例患者的全球性大型研究不同，GEMSTONE-303研究的入组病例数相对较少。这一设计选择的背后逻辑在于，大样本量的研究可能由于试验组与对照组之间的差值较小，所以往往需要更大样本量，而在GEMSTONE-303研究中，我们预判这些PD-L1 CPS≥5的人群能够获得更为显著的疗效，故而样本量相对较小。

对于舒格利单抗这一药物，其实早在Ⅰ期临床研究中我们便观察到，即使是单药治疗，它在胃癌后线治疗中也能取得很好的疗效，加之它在其他瘤种中所展现出的良好安全性，因此我们对舒格利单抗在GEMSTONE-303研究的表现充满了信心。总体而言，GEMSTONE-303研究设计是比较精确的，也是比较前沿的。

获益显著、安全性好，舒格利单抗联合化疗一线治疗胃癌优势凸显

沈琳教授：关于GEMSTONE-303研究，大家首先关心的是其疗效指标，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等数据。因为对于一款药物或联合治疗方案而言，近期与远期疗效指标非常重要。从GEMSTONE-303研究公布的数据中我们看到，在PD-L1 CPS≥5的胃癌患者中，舒格利单抗联合化疗组的ORR（68.6% vs 52.7%）、PFS（mPFS 7.6m vs 6.1m，P<0.0001）与OS（mOS 15.6m vs 12.6m，P=0.0060）相较单纯化疗组均有显著提升，舒格利单抗联合化疗可降低疾病进展风险34%，降低死亡风险25%。这意味着在GEMSTONE-303研究中，无论是近期还是远期疗效指标，均达到了预设的研究终点，并且显示出有临床价值的改善。此外，在PD-L1 CPS≥10的胃癌患者中，舒格利单抗联合化疗组相较单纯化疗组，mPFS和mOS也明显更优，两组分别为7.0m和5.4m（HR 0.50）、17.8m和12.5m（HR 0.64）。

另一方面，该研究的安全性也备受关注，即舒格利单抗联合化疗组与对照组在不良反应发生率方面是否存在差异。从研究结果来看，无论是在骨髓毒性，还是在肝脏毒性，抑或在其他不良反应方面，舒格利单抗联合化疗组与对照组的数据几乎相当，没有显著性差异。作为唯一全人源化PD-L1单抗，舒格利单抗发生免疫相关不良反应风险低，尤其是发生免疫相关性肺炎的风险更低。仅在内分泌系统中出现了与免疫治疗相关的不良反应，但其数值仅略有增加，与其他免疫治疗药物类似，且绝大部分为1-2级不良反应。因此，舒格利单抗作为抗PD-L1抗体中的杰出代表，疗效明确，且治疗相关不良反应相对较低。

总体来看，GEMSTONE-303研究为舒格利单抗在晚期胃癌一线治疗中的应用提供了极为客观的数据，增强了医生和患者对这一治疗方案的信心。

晚期胃癌免疫治疗正在路上，前景可期备受期待

沈琳教授：晚期胃癌免疫治疗未来发展趋势方面：首先，自GEMSTONE-303研究数据公布后，胃癌免疫治疗领域不再是抗PD-1单抗一枝独秀了，如今我们还拥有了抗PD-L1单抗中的杰出代表——舒格利单抗。随着近日舒格利单抗联合化疗一线治疗胃癌适应证的获批，如今胃癌患者在一线治疗中拥有了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂两种免疫治疗选择，尤其是对于PD-L1高表达的患者，拥有了更加充分的证据和信心。

其次，展望胃癌免疫治疗的未来，我们还要关注PD-L1低表达人群，特别是PD-L1 CPS<5患者的治疗选择。对于这一类人群，免疫治疗策略应该如何进行扩展和优化？什么样的药物能够为这类患者带来长期生存？在胃癌一线治疗中，Claudin18靶向药物与抗PD-1/PD-L1单抗联合化疗之间的策略选择，应在哪种情况下选择免疫联合化疗，何时选择非免疫治疗？未来是否有可能将这两种策略结合起来？在这些问题上，我们仍需开展更多的转化研究和临床研究。同时，在胃癌精准治疗方面，除了PD-L1表达水平，HER2、FGFR、MSI-H、Claudin18等生物标志物的表达状态也将对治疗决策产生重要影响。

第三，对于胃癌免疫治疗失败后的治疗策略，目前来看，免疫治疗药物可以让一部分胃癌患者实现长期生存，包括GEMSTONE-303在内的多项研究显示免疫治疗组的生存曲线均显示出拖尾征。这意味着原本被认为不可治愈的晚期胃癌，超过20%的患者可以取得长期获益。这些患者是否拥有治愈的机会？其长期生存能达到多长时间？对于这些问题，我们将继续关注这些研究的长期随访结果。

最后，个人认为，胃癌免疫治疗的探索才刚刚开始。与亚洲其他国家以及欧美国家相比，中国晚期胃癌患者从免疫治疗中获益更为明显。我们已经开展了相关研究和探索，发现幽门螺杆菌感染的胃癌人群在免疫治疗中可能获得更好的疗效，而这些人群是我国人群的特发状态。未来，我们期待通过更多的转化研究，挖掘更多新的治疗靶点，为胃癌患者带来更多希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Rex