首页 > 文章详情

【遇见MET】吴一龙教授：少见靶点精准治疗的发展历程与MET抑制剂的研发过程

05月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。开篇第一期特别邀请广东省人民医院吴一龙教授对肺癌精准治疗和MET-TKI的发展历程发表精彩见解。

kv met.jpg

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
中国医师协会副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

肺癌作为肿瘤精准诊疗的先行者，尤其近年来少见靶点百花齐放。能否请您介绍肺癌少见靶点精准治疗的发展历程？

吴一龙教授：回看肺癌治疗的发展历程，可以发现在20年前，肺癌的内科治疗选择仅有化疗，患者的治疗效果很不理想，1年生存率仅为5%左右。因此我们进行了更多的探索，在1997年到21世纪初的这段时间，临床肿瘤学发生了几个重大的变革。

首先是将循证医学引入了临床实践中，我们可以依据临床试验的证据来制定治疗策略，这是一种重要的思维转变。正因如此，大量临床试验得以进行并取得了良好的结果。

其次是发现了一些与肺癌发生发展密切相关的基因变异，从而引入了靶向治疗。靶向治疗主要采用小分子靶向药物，具有高效低毒的特点。靶向治疗的出现使肺癌患者的治疗效果提高到一个新的水平，既往晚期肺癌患者的治疗有效率约为20%，而靶向治疗将治疗有效率提高至60%甚至是80%。这些成果引起了临床工作者对癌症尤其是肺癌的基因组成进行深入研究的兴趣。最初是发现了表皮生长因子受体突变，即EGFR突变，针对EGFR突变的IPASS研究取得了非常显著的获益，有效率达到70%，PFS（无进展生存期）大约在10到12个月左右，这是肺癌领域的一个重要突破。

随后，我们发现肺癌中还有一些其他的基因变异也可以作为治疗靶点。其中，发生频率低于5%的基因突变，但可用作靶点治疗的称为少见靶点；发生频率在千分之一的基因突变称为罕见靶点。在少见靶点中，MET基因获得了重点关注。MET基因突变的发生率大约在2%到5%之间；如果以MET扩增的形式出现，原发MET扩增的发生率约为5%，继发MET扩增在EGFR-TKI耐药患者中发生率为20%左右。

到目前为止，在肺腺癌中已经大约找到了70%左右的基因突变，其中有十个基因突变可以作为肺癌的治疗靶点。这就是肺癌精准治疗的一个简单的发展历程。

您发起并参与了多个MET抑制剂的药物临床研发，能否请您谈谈MET抑制剂的研发过程？

吴一龙教授：全世界范围内最初对MET变异的探索是从MET扩增开始的。MET扩增是EGFR抑制剂的重要耐药机制之一，于是早在2010年卡马替尼（INC280）的研究者会上，我们就建议将MET抑制剂卡马替尼与EGFR抑制剂联合使用，探索是否能克服一些患者的耐药。沿着这个思路，众多后续MET抑制剂也在做类似联合方案的探索。但是这类型研究中仍存在一些限制，例如我们对耐药机制的理解决定了研究速度能否加快。目前我们正在逐步探索相关问题。

2015年，我们在研究MET扩增的过程中偶然发现了一个非常少见的c-MET突变，即MET 14外显子跳跃突变。该突变类型患者在使用卡马替尼后，显示出极好的治疗效果。那么MET 14外显子跳跃突变是一个偶然的现象，还是一个必然的现象呢？我们进行了很多的探索，发现它在一种特殊的肺癌病理类型——肺肉瘤样癌中发生率高达20%，但因为肺肉瘤样癌整体发生率很低，所以患者也很罕见。在进一步对晚期肺癌标本进行检测时，我们发现必须使用RNA测序才能很好地检测出MET 14外显子跳跃突变。当检测方法和标准建立之后，MET 14外显子跳跃突变的发生率可达到5%左右，且在东西方人群差异不大。因为观察到针对MET 14外显子跳跃突变的显著疗效，许多MET抑制剂分出研究力量集中攻破该类变异。因此，自2020年起的短短几年时间内，全球有多款靶向MET 14外显子跳跃突变的药物获批，给患者带来了非常好的疗效，这些研究改变了我们对少见基因突变的认识。

责任编辑：chenyao
排版编辑： winnie