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沈建箴教授：泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷方案安全有效，为R/R PCNSL患者提供新的治疗希望

2024年05月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是结节外非霍奇金淋巴瘤的一种罕见亚型，约占中枢神经系统肿瘤的4%。在PCNSL治疗中，血脑屏障的存在影响了治疗效果，需要有能够穿透血脑屏障的药物才能够有效治疗PCNSL。近年来，随着新药不断涌现，出现了多款可以穿透血脑屏障的分子靶向药物，如BTK抑制剂。而新一代BTK抑制剂泽布替尼具有较高的血脑屏障透过率（42.7%）。基于此，ACTA HAEMATOLOGICA杂志近期发布了一项评估泽布替尼联合阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的研究，本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授就该研究中泽布替尼+大剂量阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的疗效和安全性进行解读，详情如下。

研究介绍

这是一项在年龄为18~75岁的R/R PCNSL患者中开展的单中心、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估泽布替尼+阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的疗效和安全性。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

2021年3月至2022年10月期间，共有34例患者入组。患者中位年龄为62岁（26~75岁）。半数患者为男性。79.4%的患者（27例）ECOG PS为3/4。在34例患者中，31例（91.2%）接受过一线大剂量MTX治疗。2例患者（5.9%）接受了放疗和MTX单药治疗。只有1例患者（2.9%）接受过≥2线治疗，包括 ASCT。在所有患者中，有11例患者晚期复发>1年，23例患者对治疗方案表现出耐药性或早期复发<1年。

疗效

中位随访19个月后，研究达到了主要终点，ORR为64.7%，其中CR/CRu率为47.1%，PR率为17.6%（表1）。

表1. 疗效评估

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≥62岁患者的ORR为66.7%，与<62岁患者的ORR相似。ECOG PS（3/4）高的患者的ORR为59.3%。按疾病状态划分，PD患者的ORR为58.3%，复发患者的ORR为80.0%。多灶病变患者的ORR为59.3%，单发病灶患者的ORR为85.7%。按病灶位置划分，深部结构受累患者的ORR为62.1%，无深部结构受累患者的ORR为80.0%。CSF淋巴瘤患者的ORR为50.0%，无CSF淋巴瘤患者的ORR为69.2%。LDH偏高的患者ORR为 57.1%，LDH正常的患者ORR为66.7%。不同亚组的ORR无明显差异（表2）。

表2. 不同亚组的ORR 图片2.png

中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月（图1a、b）。截至数据截止时间，9 例CR患者（26.5%）仍在接受治疗。中位DOR为9个月（图1c）。在总共25例出现疾病进展（PD）的患者中，只有5例（20.8%）成功完成了泽布替尼联合阿糖胞苷的全部6个周期治疗。在治疗过程中出现PD的患者与完成治疗后出现PD的患者的中位OS没有明显差异（图1d）。在既往治疗后出现早期或晚期复发的患者之间，中位PFS（P=0.58）或OS（P=0.15）没有显著差异（图1e，f）。

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图1

安全性

表4总结了治疗突发不良事件（TEAE）。最常见的是血液学TEAE，包括血小板减少（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少（23.5%）。共有16 例（47.1%）患者出现3/4级血小板减少症，所有这些患者都需要暂停泽布替尼治疗。没有患者出现出血，而且大多数人在没有输注血小板的情况下恢复了健康。1例患者接受了2个单位的单采血小板输注。7例患者（22.6%）出现了3/4级中性粒细胞减少。所有患者在使用粒细胞集落刺激因子后都恢复了健康。

常见的非血液学TEAE为肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。4例患者（11.8%）出现了3级肺炎。所有患者住院接受静脉抗生素治疗后均已康复。其他不常见的TEAE包括尿路感染（2.9%）、头痛（5.9%）、恶心（5.9%）、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高（5.9%）以及肌酐升高（2.9%）。没有发生与治疗相关的死亡病例。没有受试者因TEAE而退出研究。没有出现剂量调整或疗程延迟。

研究结论

在这项研究中，泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷治疗R/R PCNSL具有显著疗效和可管理的安全性，有必要对这一联合疗法进行进一步研究，包括增加样本量和设置对照组。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），包括PCNSL和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），是一种罕见且通常预后不良的恶性肿瘤，主要影响大脑、脊髓及其它CNS组织。对于PCNSL患者普遍存在生存期较短、预后较差的问题，而这些问题一方面与肿瘤发生的位置可能影响淋巴瘤治疗药物的疗效有关。另一方面也与目前PCNSL治疗选择有限相关。

随着对CNSL发病机制及信号通路研究的不断深入，临床证据提示CNSL根据基因分型常见MCD亚型，而MCD亚型与BCR信号通道的持续激活密切相关。由于BTK抑制剂能够抑制BCR信号通路，故可成为CNSL新的治疗选择。且BTK抑制剂是小分子药物，容易穿透患者血脑屏障达病变位置，对中枢神经系统肿瘤治疗效果较好。

泽布替尼是新一代高选择性、不可逆的BTK抑制剂，检测血浆及CSF中泽布替尼的浓度时发现，泽布替尼在CSF的平均峰浓度为2.94ng/ml，血浆平均峰浓度为143.2ng/ml，经蛋白结合率校正后的泽布替尼血脑屏障透过率为42.70%。既往研究表明，伴CNS累及的DLBCL患者接受含泽布替尼的治疗方案, 总缓解率为81.8%, CR率为72.7%。这进一步突显了泽布替尼在治疗PCNSL中的潜力和有效性。

本研究结果显示泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷可为R/R PCNSL患者带来显著的疗效，ORR为64.7%，不同亚组的ORR无显著差异，中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月。此外，在安全性方面的表现也同样出色。总体而言，泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷安全有效，有望成为R/R PCNSL的治疗新选择。

参考文献

Lin ZG,Ma JJ,Ma Y, et al;Zanubrutinib plus Cytarabine in Patients with Refractory/Relapsed Primary Central Nervous System Lymphoma;Acta Haematol.https://doi.org/10.1159/000537995.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli

2024年05月16日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

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