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中欧美三地获批 | 中国籍曲妥珠单抗汉曲优®实力出海，扬帆中国药企国际化新征途

05月06日

2024年4月，由复宏汉霖自主研发的国内首个双规格曲妥珠单抗（汉曲优®，下文统称国产双规格曲妥珠单抗）获美国药品监督管理局（FDA）批准上市，用于辅助治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。这是继2020年获欧洲药品管理局（EMA）批准后，国产双规格曲妥珠单抗再次登陆国际市场，成为首个获中、欧、美批准的曲妥珠单抗。

对于国产创新药来说，想要跨过全球主流市场对GMP生产体系质量的门槛相对更难，完整的、能达到国际标准的生物药生产质量体系的建立需要至少7-10年，这也是跨国药企垄断全球生物药市场的关键。虽然近年来，中国制药企业迈进国际市场的产品越来越多，但在生物药领域，由于其本身的技术门槛很高，能够获得欧美主流市场认可的药企可谓是凤毛麟角。本次国产双规格曲妥珠单抗的获批意义非凡，为我国国产创新药成功扬帆出海写下浓墨重彩的一笔，开启中国医药企业国际化新篇章。

中国之“曲”，唱响国际

国际研究，设计严谨，数据可靠

国产双规格曲妥珠单抗作为国内首个开展国际多中心III期临床研究的曲妥珠单抗生物类似药，在研究设计和实施过程中严格遵循国际标准。在与原研曲妥珠单抗头对头比较的III期HLX02-BC01研究中^[1]，纳入人群来自全球89家研究中心，包括57家中国研究中心，32家国外研究中心，数量之多远超当前其他国产曲妥珠单抗生物类似药，这也为其获得国际市场认可奠定了基础。在研究设计方面，HLX02-BC01研究等效性判定采用95%置信区间，设计标准更加严格；而且还特设独立数据监查委员会（IDMC），不仅能更好的保护受试者安全，也保证了试验可靠以及试验结果的有效。在用药方案上，HLX02-BC01研究选择了临床上更为主流的化疗药物（多西他赛），更贴合临床实践。结果证明国产双规格曲妥珠单抗在质量、安全性和有效性方面与原研曲妥珠单抗均高度相似。24周最佳客观缓解率（ORR24）达71.7%，ORR24组间差异95%置信区间在预设等效区间内，3年OS率无显著统计学差异。

表1. 国产曲妥珠单抗生物类似药III 期临床研究等效性判定置信区间

注：非头对头比较，请谨慎解读

图片1.png 图1. HLX02-BC01研究结果

真实世界验证疗效，临床用药经验丰富

国产双规格曲妥珠单抗在开发与生产过程中亦对标国际质量标准，严格遵照中国及欧盟、美国生物类似药相关法规，凭借其高品质广受认可，目前已对外授权覆盖全球40多个国家和地区，连续300多批次曲妥珠单抗商业化生产，惠及18万+患者，积累了丰富的用药经验。目前国产双规格曲妥珠单抗已在我国开展多项真实世界研究，其中由复旦大学附属肿瘤医院牵头开展的一项回顾性研究^[2]，评估了真实世界中国产双规格曲妥珠单抗在 HER2 阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的安全性及疗效。结果显示，国产双规格曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗总体pCR率达64.4%，与既往研究中双靶方案pCR相似，并且患者耐受性良好。无独有偶，由南京鼓楼医院牵头开展的新辅助回顾性研究^[3]亦证实国产双规格曲妥珠单抗与原研药具有相似的真实世界疗效和安全性。一项项研究结果的相继发布，有力印证了国产双规格曲妥珠单抗在临床实践中的卓越表现，国际品质值得信赖。

双曲成优，为中国患者量身定制

作为为中国HER2阳性肿瘤患者量身打造的曲妥珠单抗，国产双规格曲妥珠单抗以其独特优势在临床广泛应用。

不含防腐剂，护航用药安全和疗效

由于需要余液保存，原研曲妥珠单抗配给的稀释液中添加了含苯甲醇的防腐剂。但据文献显示，含苯甲醇防腐剂的静脉注射药物可能引起溶血作用、头晕、头痛、恶心呕吐等不良反应，同时还存在着潜在治疗效果下降的风险^[4,5]。近年来，随着临床医学和药物安全的不断进步，对药品中添加防腐剂的关注度逐渐增加，国内外药品监管机构均要求注射剂不应添加防腐剂^[6-8]。

国产双规格曲妥珠单抗不含防腐剂，在有效保障治疗疗效的同时，可进一步规避长期用药中因防腐剂带来的潜在危害。一项随机、双盲、平行组、单剂量比较药代动力学的研究显示^[9]， SB3（韩国生产的曲妥珠单抗生物类似药，不含防腐剂）与欧洲市售曲妥珠单抗（不含防腐剂）或美国市售曲妥珠单抗（含防腐剂）在药代动力学方面具有等效性，但SB3（不含防腐剂）引起的输注反应发生率仅25%，远低于美国市售曲妥珠单抗（含防腐剂）的44.40%，提示不含防腐剂的药物安全性更高，输注反应发生率更低。这在真实世界研究中亦得到证实，南京鼓楼医院真实世界研究显示，国产双规格曲妥珠单抗输注反应发生率仅3.1%，远低于原研曲妥珠单抗^[3]。

双规格灵活应用，更适合中国患者

临床上，曲妥珠单抗的使用剂量需根据体重进行计算，以我国女性平均体重50-70kg为例，采用440mg原研曲妥珠单抗，可能会导致100mg的余液浪费，而对于体重较大的患者，可能1支(440mg)不够用，需要再加1支，这样导致的余液浪费将会更多。而国产双规格曲妥珠单抗选择了150mg与60mg的互补剂量，可以灵活组合使用，更加符合中国临床实际需求，无论患者体重处于任何区间，都可以即配即用，最大程度减少药物浪费，减轻患者经济负担，同时免去余液保存的繁杂流程，减少医护工作量。

图片2.png 图2. 国产双规格曲妥珠单抗用于不同体重患者余液量

总结

国产双规格曲妥珠单抗凭借国际品质在国际生物药市场上得到广泛认可，成为首个获得中欧美批准的国产曲妥珠单抗。而其双规格灵活给药方式以及不含防腐剂的设计，让中国HER2阳性肿瘤患者长期用药更安心，有助于实现优质生存。

参考文献

1. Xu BH, et al. BioDrugs. 2021; 35(3):337-350.
2. SABCS 2022. Abstract #1307197 Poster ID: P1-11-20.
3. Liu Z, et al. J Oncol. 2022 Nov 3;2022:9998114.
4. 黄一方. 实用儿科临床杂志 1990; 5(5):287 288.
5. Le Basle Y, et al. J Pharm Sci 2020; 109(1):169-190.
6. Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product. EMA CHMP. 19 June 2007
7. 国家食品药品监督管理局关于进一步规范生物制品质量控制要求的通告 https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20090403112701493.html
8. 国家药典委员会. 中国药典 (2020 年版)
9. Clinical Therapeutics, 2016 Jul;38(7):1665-1673.e3.

责任编辑：elva
排版编辑：DND