结直肠癌肝转移患者有望通过转化治疗重新获得手术切除机会从而达到完全治愈，正成为当前疾病领域的探索热点。随着循证医学的发展，转化治疗的选择愈发多样化和个体化。本期【爱肠学院】特别邀请到来自重庆医科大学附属第一医院程勇教授，基于最新的临床研究成果，从外科视角深入分析结直肠癌肝转移的综合治疗策略，同时展望前沿技术带来的全新生存遇。
重庆医科大学附属第一医院胃肠疾病治疗中心
大肠癌多学科治疗(MDT)首席专家
英国伦敦大学英国癌症研究CRUK访问学者
国家卫生健康委能力建设和继续教育外科学专家委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠肿瘤专委会委员
中国医师协会外科分会MDT专委会委员
转化治疗格局已深入实践
更佳模式持续精进
程勇教授：肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素，转化治疗是其目前最重要的治疗手段之一。结直肠癌肝转移（CRLM）通常分为两类：一类是初始不可切除，或者是无法获得无疾病证据（NED）机会；另一类是初始可切除达到NED。针对初始不可切除患者，先行通过系统性治疗缩小肿瘤后再采取包括手术在内的局部处理，即转化治疗，有机会达到NED状态。对于目前的转化治疗格局，个人认为需要重点考量的因素主要包括两个方面，即患者特征和肿瘤特征。
首先患者特征方面，需要重点考量基因分型。当下化疗加靶向药物的联合策略，要求临床医生依据患者基因型选择对应治疗方案。目前国内外指南依据RAS状态推荐的靶向治疗方案主要分为两类[1-3]：左半RAS全野生型患者（即KRAS、NRAS均为野生型），选择以西妥昔单抗为代表的抗EGFR单抗靶向药物联合化疗。针对此内容，今年NCCN指南做出了部分更新，去除了对于西妥昔单抗的推荐“仅限于左半结肠”的限制[3]，给予该类患者全程管理中靶向药物使用新的指导。另外，RAS突变型或右半患者则主要采取以贝伐珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子药物联合化疗。由于既往对于右半结肠中从肝曲到脾曲的横结肠部分，靶向药物选择缺乏坚实的循证医学证据。并且，若右半结肠RAS野生型患者存在出血、梗阻等，考虑到转化治疗围手术期使用贝伐珠单抗的风险，在实际临床的多学科诊疗（MDT）通常会综合患者特殊情况，选择西妥昔单抗作为转化治疗方案。
在临床MDT实践中，转化治疗成功的判断标准主要为客观缓解率（ORR），此外还包括早期肿瘤退缩（ETS）和肿瘤缓解深度（DpR），这与局部治疗机会尤其是手术治疗机会相关。2023 ESMO年会上公布的中山大学肿瘤防治中心李宇红教授牵头的TRICE研究，针对于RAS野生型初始不可切除（不区分左右半）患者的转化治疗，对比在西妥昔单抗的基础上联合三药化疗或者两药化疗。研究的主要终点ORR未在两组间取得统计学的显著性差异（84.7% vs 79.7%, P=0.43）。DpR具有统计学差异，三药组显著高于两药组（59.6% vs 55.0%, P=0.039）。且两组的ETS数值都很高，两药组接近90%，三药组达到了97%[4]。西妥昔单抗用于RAS野生型患者转化治疗的优势在DEEPER研究中也得到了进一步验证，结果显示三药化疗联合西妥昔单抗中位DpR和无进展生存期（PFS）显著优于联合贝伐珠单抗组[5]。
实际上，三药化疗联合靶向药物在RAS/BRAF野生型CRLM中的应用一直是关注热点。来自中山大学附属第六医院邓艳红教授团队牵头的FOCULM研究，对比了FOLFOXIRI方案联合或不联合西妥昔单抗用于RAS/BRAF野生型患者的转化治疗疗效。研究发现，在三药化疗基础上联合西妥昔单抗的NED比例显著增加，可以高达70.1%，单纯三药化疗组是41.2%（P=0.005）。而且，DpR、ORR、根治性手术切除率，以及PFS和总生存期（OS）也具有显著性获益[6]。此外，复旦大学附属中山医院许剑民教授团队牵头开展一项RAS/BRAF野生型不可切除患者转化治疗的前瞻性全国多中心TRUST研究，对比的是三药化疗联合西妥昔单抗对比联合贝伐珠单抗，主要研究终点为肝转移灶转化切除率[7]。我们中心也参与了该项研究，预计今年下半年可向大家报告研究中期结果。该研究有望回答在CRLM转化治疗中西妥昔单抗和贝伐珠单抗联合三药化疗，孰优孰劣。
肿瘤特征是转化治疗中需要考量的另一个主要因素。既往临床评估会关注三个方面，即肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤位置。对比之下，过去的肝脏可切除强调肝转移灶数目小于5个，认为寡转移灶切除可获得较好的预后；或者，若非寡转移但转移灶小于10个的患者预后和转化治疗预后也较好。目前的临床实践已不再局限这三个因素的限制，全球范围内对于转移灶大于10个的相关探索都有所突破。从去年ESMO年会中发布的CAIRO5研究结果可以获取答案。该研究纳入的肝转移患者中位肝转移数目12个，最多达到24个。这类患者的肿瘤负荷较重，因此长期生存显得尤为重要，需要创造更多的手术机会。结果显示，经局部治疗较未局部治疗患者OS显著延长。尤其在经局部治疗左半野生型患者中，帕尼单抗组OS较贝伐珠单抗组数值上延长8个月以上[8]。该研究与国内相关探索结果也相得益彰，北京大学肿瘤医院邢宝才教授团队针对肝转移灶≥10个的CRLM患者采取手术切除、射频消融术（RFA）、立体定向放射治疗（SBRT）等局部手段和转化治疗相结合的综合治疗的探索，也使患者得到了长期生存获益[9]。这些研究结果再次提示临床医生，积极采取转化治疗的必要性和可行性。
除了传统的靶向治疗联合化疗，CRLM转化治疗格局也迎来了新型的免疫治疗时代。对于结直肠癌原发灶，免疫治疗单药已确证对于dMMR/MSI-H型患者具有疗效优势[10]。但免疫治疗对于肝转移灶是否具有同样的效果引人深思。目前研究发现，肝转移灶具有抑制性免疫微环境，从免疫治疗中的获益有限[11-12]。今年ASCO GI报道的CheckMate 8HW研究在dMMR/MSI-H患者中对比了免疫双药（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和免疫单药（纳武利尤单抗）以及标准化疗的疗效。中位随访时间 24.3个月时，双免组的中位PFS 尚未达到，化疗组的中位PFS为5.9个月，疾病进展或死亡风险降低79%（HR=0.21, P<0.0001），且预设的基线肝转移患者也观察到了PFS的获益，优化后的给药方案也较好控制了免疫相关不良反应[13]。这也提示我们，尽管CRLM的免疫治疗微环境相对错综复杂，但利用免疫联合或者免疫双药联合等，或许能为这类患者带来治疗格局上的改变。
总体而言，转化治疗是CRLM领域的重要研究话题和热点所在。在临床实践中，需要从患者特征、肿瘤特征等多因素综合考量，选择合适的转化治疗方案结合局部手段等综合策略获得NED机会。因此，MDT的决策意义至关重要，有助于制定高效、安全、可及的转化方案。
个体化考量手术决策
精准分层下的策略思考
程勇教授：至于如何筛选出适合手术的人群，尤其在转化治疗中，是临床非常感兴趣的话题。目前大多数中心根据肿瘤数目、大小和位置三个维度来判定CRLM是否初始可切除，在这一评估标准下更多患者被认为归类到不可切除。若没有以转化治疗为目标，这类患者则可能失去达到NED机会。并且，现在我们可以从CAIRO5研究中看到，对于初始不可切除CRLM患者，如果给予化疗联合靶向治疗，是可以获得良好的转化治疗效果，从而获得局部治疗机会[8]。因此对于传统意义上的初始不可切除或晚期患者人群，我们需要建立一个更为深度的策略思考：哪些人群更适合转化治疗？
在临床实践中，首先可以结合患者的基因状态进行评判。对于RAS野生型患者而言，这类患者通常对西妥昔单抗治疗非常敏感，客观缓解率较高，同时具有深度肿瘤缓解和早期肿瘤退缩。因此，通过转化治疗可以快速实现肝脏转移灶体积缩小、数目降低，快速获得手术机会，且预后较好。针对于RAS突变型，部分患者可以从抗血管生成抑制剂中收获不错的疗效，尤其是右半结肠可以获得较好的转化治疗机会。
还有一类对于临床医生非常困扰且对患者本身非常凶险的基因突变类型，即BRAF V600突变，在临床实践中应提高警惕。我们中心在临床上曾遇到一例微卫星稳定型（MSS）且合并BRAF V600E基因突变的患者，前期通过积极的转化治疗，患者的影像学检查显示达到无瘤状态，并进行手术切除原发灶。随后治疗中断，该患者的肝脏转移灶出现复发，并呈现爆发性生长。国内外大量临床研究也证实了这一点，由于这类BRAF V600E突变型肝转移患者的肿瘤学特性较差，转化治疗成功后是否应该进行积极的局部治疗仍有争议，目前还缺乏足够的循证医学证据，且有研究提示手术治疗后也可能会很快出现复发[14-15]。因此，即使术前影像学评估为可切除，这类患者的局部治疗如手术决策也应慎重考虑。当前国内专家也在针对这类患者，探索更好的转化治疗手段。
随着免疫治疗时代的到来，临床医生需要对某些特定人群给予足够的关注，判断其手术治疗机会。比如，MSI-H型患者通常伴有较高的肿瘤突变负荷（TMB）或高免疫评分，若给予转化治疗可以迅速达到适合局部治疗的状态。虽然肝转移与原发灶之间存在疗效差异，但预计未来的研究将关注这一特定人群，以便为他们提供更有效的免疫联合治疗方案，并提高转化治疗的成功率。
对于适合手术治疗的人群，联合多种局部治疗手段是一种值得探索的策略，如门静脉栓塞、射频消融、微波消融等，可以增加患者达到NED状态的机会。此外，非手术的局部治疗方法如经动脉化疗栓塞和肝动脉内化疗等，也是非治愈的治疗选择。未来的研究也应进一步验证这些联合疗法的长期疗效和安全性。
ctDNA-MRD预警术后复发风险
助力精准诊疗迭代
程勇教授：近年来，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测微小残留病灶（MRD）逐渐成为实体瘤领域“热门”的话题之一，在患者预后预测、复发监测及疗效评估中起到至关重要的作用。针对于CRLM领域，近日一项来自复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰教授团队的前瞻性观察性单臂临床研究发布了结果。研究入组60例接受根治性手术、术后一个月时，通过CT确认为NED的CRLM患者，手术后收集患者肿瘤组织，并在手术前、手术后30天以及之后每3个月（直至复发或治疗达两年）收集血液样本。在该研究中，个体化ctDNA-MRD检测在连续监测中的临床准确度达到100%，同时可以比影像学提前发现肝脏肿瘤复发，中位提前时间为3.8个月[16]。这个研究结果给予临床医生的启示是，对于CRLM患者，通过ctDNA持续监测MRD可在影像学基础上提前发现早期复发，提高二次切除率，从而延长患者生存。2023 ASCO GI公布了一项类似研究，同样是评估MRD对CRLM根治性切除术后复发监测和二次切除率的影响。研究发现，与ctDNA/MRD阴性患者相比，术后ctDNA/MRD阳性患者的无复发生存(RFS)显著更短（HR=0.5418, P<0.001）；ctDNA比CT更早发现肿瘤复发，中位提前时间为4.7个月，最高可提前9个月[17]。该研究进一步提示，肝转移患者的术后ctDNA状态与较短的RFS密切相关，对患者进行连续ctDNA监测有助于复发的早期发现，这为二次切除手术的实施提供了更长的窗口期。
此外，在临床中还需要关注一类人群，转化治疗后在影像学上无法发现微小病灶，即肝转移灶消失（DLM）。若这类患者可以通过ctDNA检测MRD来评估转化治疗或者局部治疗后尚存在病灶，临床医生则可以选择继续加强全身性治疗，采用靶向联合化疗或免疫治疗等方案，以降低DLM相关复发风险。
总的来说，目前ctDNA是MRD检测的可靠生物标志物之一[18]。基于此，CSCO结直肠癌诊疗指南提出，ctDNA检测在MRD评估、复发风险预测等方面发挥了重要作用[1]。MRD在CRLM领域具有良好的应用前景，尤其对于存在争议的可切除肝转移灶术后的辅助治疗、监测术后早期复发、指导二次手术等临床场景。期待未来基于ctDNA的MRD检测可以真正为临床医生提供便利，为更多患者带来生存获益。
[1] 临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2023版）.
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[7] https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=trust&cntry=&state=&city=&dist=
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[9] https://mp.weixin.qq.com/s/RJBQQzik8cKHRL_HrkI1Og
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