近年来多发性骨髓瘤（MM）领域新药层出，大部分国内患者一线治疗方案包含蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）等多种机制药物，而患者复发后就要面临药物方案的升级和更换。新一代PI和IMiD的联合方案也成为了国内外多个权威治疗指南针对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的推荐方案。
2024年4月知名血液学期刊《Leukemia & Lymphoma》（IF=2.6）线上发表了一篇题为“An open-label phase 2 study treating patients with first or second relapse of multiple myeloma with carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone （KPd）：SELECT study”的文章[1]，本期【髓文共话】特邀中国医学科学院血液病医院邹德慧教授对卡非佐米、泊马度胺和地塞米松（KPd）治疗首次或二次复发的MM的2期最新研究（SELECT）结果进行解读。
研究设计与方法
入组人群
≥18岁，既往接受过1-2线治疗，对来那度胺难治且疾病可测量的RRMM。患者需要至少对既往一线治疗获得部分缓解（PR），且东部肿瘤合作组（ECOG）评分0-2。既往接受卡非佐米治疗的患者满足以下条件可纳入：达到至少PR，未因毒性而退出试验，卡非佐米停药后60天内未复发，并且从最后一次服用卡非佐米开始至少有6个月的卡非佐米无治疗间隔。研究启动时纳入的患者必须完成至少连续两个疗程的达雷妥尤单抗治疗；该标准于2021年3月，即最后1例患者入组前8个月被删除。
治疗方案
K：20mg/m2，C1d1，随后所有剂量均为56mg/m2；d1，8，15，最长可达12个疗程或发生疾病进展，第13个疗程以后，d1，15，直至疾病进展或研究结束。
P：4mg/d，d1-21。
D：40mg，d1，8，15，22，直至第12个疗程；在第13个疗程 20mg，d1，15（≥75岁，在第1-12疗程剂量减少到20mg，从第13疗程开始剂量减少到10mg）。
研究终点
主要终点：独立审查委员会（IRC）确定的ORR。
次要终点：12个月时微小残留病MRD阴性（MRD-） CR（NGS，敏感度10−5），安全性，任何时间的MRD -，缓解持续时间（DOR），至缓解的时间（TTR），PFS，OS，≥CR率。
探索性终点：MRD-CR（NGS，10−4、10−5和10−6），根据MRD评估的PFS。预先指定患者亚组的ORR和PFS。
研究结果
基线数据
共52例患者入组。中位年龄为68岁（范围35 - 87岁）。38%为高危患者（17p 缺失，t（4；14），t（14；16）），58%患者既往接受过造血干细胞移植（HCT）。大多数患者（83%）接受过两线治疗。所有52例患者暴露过来那度胺（100%难治性），45例（87%）暴露过硼替佐米（18例难治性；35%）， 40例（77%）暴露过达雷妥尤单抗 (39例难治性；75%）， 2例（4%）曾暴露于卡非佐米（1例难治；2%）。总体而言，39例（75%）患者为来那度胺和达雷妥尤单抗难治，其中20例（38%）患者为双药难治性（IMiD和抗CD38单抗）， 19例（37%）患者为三药难治性（IMiD、PI和抗CD38单抗）。
疗效
截至2022.11.30，所有患者的ORR为58% （表1）。疗效≥VGPR为 18例（35%），CR为3例（6%）。在30例≥PR的患者中，中位TTR为1个月（范围1 - 2个月）。中位DOR为20.3个月（90% CI，9.2，不可估计[NE]）。评估的所有亚组，包括按既往不同治疗线数、细胞遗传学风险状态或基线时R-ISS分期的患者，其ORR与总体研究人群均无有意义的差异（表2）。2例患者（4%）在12个月时达到MRD-CR（10−5），任何时间达到MRD-有5例患者（3例CR，2例VGPR；10%）。
表1：总体缓解情况
表2：不同患者亚组的ORR
PFS的中位随访时间为15.0个月，所有患者的中位PFS为11.1个月（图1）。估计1年PFS率为47%， 2年PFS率为33%。不同患者亚组的PFS分析显示，与总人群没有显著差异。
中位随访时间为16.6个月，中位OS为18.8个月（图2）。12个月的OS率为59%，24个月的OS率为47%。
图1：IRC评估的PFS KM曲线
图2. OS KM曲线
暴露时间和剂量强度
中位治疗暴露时间（范围）：卡非佐米29.8（2.0-110.1）周，泊马度胺32.7（2.0-110.6）周，地塞米松32.4（2.0-110.1）周。中位疗程数分别为为8，8.5，8.5，中位相对剂量强度为90.5%，91.8%，93.5%。
安全性
35例（67%）患者报告了≥3级TEAE。最常报道的≥3级血液学TEAE（中性粒细胞减少，27%；贫血，13%；血小板减少症，13%）。常见的≥3级非血液学TEAE是急性肾损伤、皮疹、虚弱和呼吸衰竭，均为3例（6%）。在研究期间未发生与治疗相关的致死性TEAE。本研究的安全性结果与卡非佐米和泊马度胺的已知安全性一致，没有新的安全性问题。
研究结论
对于来那度胺难治性、CD38单抗难治性和既往三药暴露的首次或二次复发MM患者，其对有效治疗的医学需求日益增加。SELECT研究结果表明KPd是一种安全有效的治疗方案，可能适用于越来越多的复发性MM患者。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国老年医学会血液学分会常委
《中华血液学杂志》通讯编委
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
MM的一线治疗方案已经扩展到包括PI、来那度胺、抗CD38单克隆抗体（mAb）和地塞米松联合使用的多药方案。MM复发后，患者可能在第二线治疗时就对其中多达3种药物难治，这类多药耐药的患者预后较差。泊马度胺和卡非佐米分别是新一代IMiD和PI药物，已有证据证明对既往同时暴露于来那度胺和硼替佐的患者有效[2]。
回顾以往用于RRMM来那度胺（R）耐药患者的治疗方案，APOLLO研究[3]中纳入了79%R耐药患者，DPd方案治疗的PFS为12.4个月，OPTIMISMM研究[4]中纳入70%R耐药患者，VPd方案治疗的PFS为11.2个月。本研究采用了KPd联合方案治疗RRMM患者，尽管有83%的患者已经经过两线治疗，100%患者R难治，75%达雷妥尤单抗难治，仍旧获得了11.1个月中位PFS，同时安全性可控。另一项KPd方案治疗RRMM的研究也展现了良好的治疗结局。EMN02研究[5]纳入了 111 例首次复发 RRMM 。患者一线采用以硼替佐米为基础的诱导和巩固治疗，再以来那度胺单药维持，复发后接受 KPd 治疗。二线治疗后的中位PFS 为 26个月，中位OS 为67个月。而且细胞遗传学高危与标危患者的PFS 无统计学差异（HR 1.36，95%CI 0.80 2.41）。
MM患者总会经历疾病的复发，早期复发时采取新药联合方案，可获得更深的缓解和更长的PFS。IMiD和PI药物双升级是目前临床治疗的质优之选，同时KPd方案无需根据患者肾功能情况调整剂量，可及性高，也期待更多MM患者获益。
【1】Perrot A, Delimpasi S, Spanoudakis E, et al. An open-label phase 2 study treating patients with first or second relapse of multiple myeloma with carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone (KPd): SELECT study[J]. Leukemia & Lymphoma, 2024: 1-10.
【2】Garcia-Guiñon A, Charry P A, Jimenez M M, et al. P937: CARFILZOMIB, LENALIDOMIDE PLUS DEXAMETHASONE (KRd) IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA PATIENTS: UPDATE ANALYSIS OF REAL-LIFE EXPERIENCE OF GEMMAC GROUP[J]. HemaSphere, 2023, 7(S3): e81324da.
【3】Dimopoulos M A, Terpos E, Boccadoro M, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, andomized, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 801-812.
【4】Richardson P G, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6): 781-794.
【5】Sonneveld P, Zweegman S, Cavo M, et al. Carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone as second-line therapy for lenalidomide-refractory multiple myeloma[J]. HemaSphere, 2022, 6(10): e786.
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