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张纯教授：PB MRD状态或可作为MM患者强有力的预后预测指标

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期一些研究发现，单克隆抗体（mAb）、蛋白酶体抑制剂（PI）、以及免疫调节制剂（IMiD）的四药联合方案或可为多发性骨髓瘤（MM）患者带来更深层次的临床缓解。然而，仍有少部分患者面临肿瘤进展或死亡。因此，探索可预测MM患者预后的因素尤为重要。临床医生应根据患者的风险特征和预后情况为患者“量体裁衣”，从而为其带来更大的生存获益。一项临床研究评估了MM患者接受4个周期Elotuzumab联合卡非佐米、来那度胺、地塞米松（Elo-KRd）治疗后骨髓（BM）和外周血（PB）微小残留病（MRD）情况作为预后预测指标的价值。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院张纯教授对研究结果进行点评。

检测MM患者PB中的MRD可解决由斑片状和髓外疾病导致骨髓（BM）中MRD假阴性的问题。然而，由于循环的骨髓瘤细胞和/或M蛋白有限，BM MRD的评估较为困难。此外，由于免疫球蛋白的半衰期较长，通过M蛋白进行的早期PB MRD评估并不是非常精准。在本项分析中，通过下一代测序（NGS）并参照国际骨髓瘤工作组（IMWG）反应评估标准，研究者探索了患者在接受4个周期Elo-KRd治疗后BM和PB早期MRD状态的一致性和预后意义。

主要研究方法

所有患者均接受12个周期的Elo-KRd治疗，每28天为1个周期，并且后续不会进行ASCT。研究者参考Derman等人的研究结果，利用MRD 适应性设计来确认卡非佐米治疗的持续时间。此外，研究者还将在多个时间点对患者进行NGS检测，以评估患者BM中的MRD情况（灵敏度阈值 10 ^-6）。对于PB MRD情况，研究者将使用相同的检测方法对其进行评估，PB中任何可量化的信号均视为阳性。在第4周期（C4）治疗结束时，研究者将评估患者PB和BM缓解情况（IMWG标准）和MRD状态的一致性和预后意义。患者的无进展生存期（PFS）将通过K-M法进行评估。

主要研究结果

研究中共有46例患者接受Elo-KRd治疗。中位随访时间为39个月，估计的4年PFS率为75%。

在C4期获得缓解的42例患者中，39 例（93%）患者达到>非常好的部分缓解（VGPR），13例（31%）达到>完全缓解（CR）。如果按照患者在C4时的缓解情况进行分层（>CR与<CR），2组PFS没有显著差异（HR 1.4，95% CI 0.3~6.9，P=0.7）。

在C4时的BM MRD状态可评估的34例患者中，11例（32%）患者的BM MRD呈阴性，23例（68%）患者的BM MRD呈阳性。在C4时有匹配PB MRD样本的31例患者中，22例（69%）患者的PB MRD呈阴性。在9例（31%）PB MRD阳性的患者中，6例（67%）患者至少伴有1种高危细胞遗传学异常（4例为del17P，2例为+1q，1例为t（4;14））。另外，研究中还有4例（44%）患者出现髓外疾病复发。

通过分析发现，患者C4时BM MRD阴性与较好的PFS相关（HR无法估计，P=0.04；图1A），而C4时PB MRD阳性与较差的PFS相关（HR 21，95% CI 2.3~184，P=0.002；图1B）。另外，在C4后BM MRD呈阴性的患者均未发生疾病进展。

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图1A.C4时BM MRD阴性和阳性患者的PFS情况

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图1B.C4时PB MRD阴性和阳性患者PFS情况

在比较BM和PB MRD状态时，89% PB MRD阳性的患者在C4时的BM MRD也呈阳性，61%BM MRD阳性的患者在C4时的PB MRD呈阴性。此外，33%PB MRD阳性的患者在C4时达到>CR；73% PB MRD阴性的患者在C4时达到PR/VGPR。以病情进展作为参考标准，PB MRD阳性的敏感性为71%，特异性为83%，阳性预测值为56%，阴性预测值为91%。

在所有时间点上，共有19份匹配的BM MRD阳性/PB MRD阳性样本。BM和PB MRD的Pearson's 相关系数为 r=0.93。BM MRD检测到的异常细胞浓度更高，与PB MRD相比，中位Log差异为1.38（范围为0.07-3）。

主要研究结论

与在骨髓中进行同样的评估相比，在PB中进行NGS MRD检测的灵敏度要低1~2个log值。然而，由于4个周期诱导治疗后患者的PB MRD状态与PFS显著相关，具有很强的预后性。因此，治疗早期的PB MRD状态可能是早期反应的先导指标和/或高危疾病特征的标志物，这些发现可能有助于后续的强化治疗。

大咖点评

张纯教授

医学博士、主任医师

华中科技大学协和医院血液科
湖北省医学生物免疫学会血液学专委会常委
亚太医学生物免疫学会血液病学分会委员
主持国家自然科学基金项目2项
主持湖北省自然科学基金项目1项
国内外权威期刊发表论文30余篇，SCI论文10余篇
参与获得湖北省科技进步一等奖2项

张纯教授：MM是一种较为常见的血液肿瘤，通过检测MRD可以评估其治疗效果和预测疾病复发。MRD检测有助于个性化治疗决策的制定，尤其是在疾病监测和治疗强度调整方面。该项研究旨在探讨利用NGS检测评估MM患者BM和PB中MRD状态的一致性和预后意义。

在该研究中，所有患者均接受12个周期的Elo-KRd治疗。研究结果显示，在46例患者中，中位随访时间为39个月，估计的4年PFS率为75%。大多数患者达到VGPR以上，但达到CR与未达到CR患者在PFS上无显著差异。此外，研究者通过分析发现，患者BM MRD阴性与较好的PFS相关，而患者PB MRD阳性与较差的PFS相关。在PB MRD阳性患者中，大多数患者的BM MRD也呈阳性，但部分BM MRD阳性患者的PB MRD呈阴性。基于该研究结果，PB MRD状态在治疗早期是一个强有力的预后指标，与PFS显著相关。PB MRD状态可能代表患者早期治疗响应情况或高风险疾病特征的指标。

未来的研究还可以进一步探索提高PB MRD检测敏感性的方法，以及进一步研究PB MRD状态与已知高风险遗传学异常之间的关系。在治疗方面，研究者还可以探索根据患者的MRD状态对其治疗方案进行动态调整，如早期治疗强化或维持治疗策略。此外，未来还应进行更长时间的随访研究，以评估MRD状态与长期生存率之间的关系。

总体而言，该项研究针对MRD检测在MM治疗中应用提出了新见解，特别是PB MRD检测的预后价值和临床应用前景。研究结果支持将MRD检测作为个性化治疗策略的一部分，以改善患者的治疗结果。未来的研究需要在更大的患者群体中验证这些发现，并探索如何将MRD检测整合到标准的临床实践中。

参考文献

Derman， B. A.， et al. （2023）. Early PeriPheral blood minimal residual disease status by NGS in Patients with newly diagnosed multiPle myeloma （mm） on a Phase 2 trial receiving elotuzumab， carfilzomib， Lenalidomide， and Dexamethasone （Elo-KRD）. Blood， 142（SuPPlement 1）， 1982–1982. httPs：//doi.org/10.1182/blood-2023-182410

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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